血液蛋白相关网络在精神病学神经免疫学中的研究——复制与扩展

为何血液能提示未来的精神疾病

精神分裂症常在青少年晚期或成年早期显现，临床上仍难以可靠预测谁会发展为明确的精神病性疾病。本研究不是在脑影像中寻找预警信号，而是在血液中漂浮的蛋白之间的模式中探寻。通过检查在高危年轻人中某些血液蛋白如何共同升降，研究者希望在疾病完全发作之前，窥见与脑连线、血凝和炎症相关的变化。

追踪处于精神病边缘的年轻人

这项工作建立在两个北美大型研究项目的基础上，这些项目随访显示早期、细微精神病警示症状的青少年和年轻成人。这些人被标为临床高危者，在两年内发展为明确精神病的概率约为五分之一。在两轮研究（分别为 NAPLS2 和 NAPLS3）中，研究者在起始时收集血样，然后跟踪谁后来转换为精神病，谁保持症状但稳定，谁是未受影响的社区志愿者。研究团队并非仅关注单个蛋白是高还是低，而是考察蛋白对之间在不同组别中是否表现出更紧密的同步变化。

两种同步变化的蛋白

早期在 NAPLS2 的研究强调了一对血液蛋白 SERPINE1 和 TIMP1，在后来发展为精神病的人群中这对蛋白表现出异常强的协调性，而在未转换者中则不明显。两种蛋白都参与抑制血栓分解并限制支持细胞（包括脑细胞）的组织支架重塑。在更大样本的 NAPLS3 中，同样的模式再次出现：转换者的 SERPINE1 与 TIMP1 之间的相关性明显高于未转换者或社区志愿者。包括将数据随机重排数千次的置换检验在内的复杂统计检验表明，在两个队列中观察到如此相似的模式不太可能是偶然的。

来自凝血与脑支架的线索

团队随后将另外两种蛋白 PLAT 和 PLAU 纳入分析，它们有助于溶解血栓和重塑组织，而通常受 SERPINE1 抑制。在新的数据中，转换者中 PLAT 与 SERPINE1 的联系比未转换者弱，而 PLAU 与 SERPINE1 在转换者中甚至呈现出趋向负相关的关系。这些变化提示，形成与溶解血栓之间的精细平衡可能在进展为精神病的人中受到扰动。与此同时，SERPINE1 与 TIMP1 之间的强关联表明系统倾向于保持现有的组织支架，而不是允许大脑回路灵活地重塑。这与其他研究中观察到的异常灰质丧失以及在关键学习窗口期间包裹某些脑细胞的专门网状结构（称为神经元周网）的变化相呼应。

蛋白网络如何反映大脑变化

为更好地理解这些蛋白如何相互关联，作者使用了现有的蛋白相互作用数据库。这些图谱显示 SERPINE1、TIMP1、PLAT 和 PLAU 是一个更广泛网络的一部分，该网络管理凝血、血管完整性以及围绕神经元的结构。诸如分子 TGFB1 的信号可以刺激细胞分泌 SERPINE1 和 TIMP1，这可能解释为何当某些通路被激活时它们在血液中的水平会紧密耦合。其他研究已将这些相同蛋白与血脑屏障的改变、能短暂重新打开学习窗口的迷幻药反应以及抗精神病药在细胞模型中的作用联系起来。综合这些证据线索，改变的血液蛋白关系可能反映了大脑在维持和重塑其连线方面的转变。

这可能对未来护理意味着什么

这些发现尚未提供一种可以预测个体精神分裂症的简单血检，作者也强调需要更多数据和更好的数学工具。然而，SERPINE1 与 TIMP1 在转换为精神病者中更紧密同步这一重复观察指向了值得关注的生物系统。它暗示对凝血控制和大脑支持基质的扰动可能是精神病发展过程的一部分。长期来看，追踪此类蛋白网络或能帮助研究者识别最有风险的人群，并设计出能温和地将这些系统引回更健康模式的干预措施。

引用: Jeffries, C.D., Bizon, C.A., Ford, J.R. et al. Correlation networks of blood proteins in the neuroimmunology of schizophrenia—replication and extension. Transl Psychiatry 16, 251 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03934-6

关键词: 精神分裂症风险, 血液蛋白, 细胞外基质, 凝血, 精神病生物标志物