抵抗皮质醇的CAR-NK细胞克服类固醇诱导的肺癌免疫抑制

为什么应激激素在肺癌中很重要

肺肿瘤并非孤立地生长；它们还会重塑周围环境以抵御机体防御。该研究发现，肺癌在肿瘤部位形成了富含皮质醇——人体主要应激激素——的局部环境，这会削弱自然杀伤（NK）细胞这一对抗癌症的前线免疫力量。研究人员随后设计出一种新的免疫细胞疗法，能忽略皮质醇的抑制信号，即使患者需要使用类固醇药物，也能恢复对肺肿瘤的攻击能力。

围绕肿瘤的隐性激素云

研究组首先对人类肺肿瘤样本中的多种类固醇分子进行了精确测量。他们发现皮质醇是在这些肿瘤中含量最高的类固醇，相较其它激素水平出人意料地高。通过对数千个来自肺癌的单细胞基因图谱进行分析，研究者发现多种细胞类型共同构建了这一富含激素的生态位。免疫细胞、癌细胞和肿瘤内的支持细胞能够从胆固醇合成类固醇前体，而某些成纤维细胞和巨噬细胞则擅长将无活性的可的松再转换为活性皮质醇。它们共同在免疫细胞试图发挥作用的部位持续供应这种强效的应激激素。

皮质醇如何使自然杀伤细胞沉默

自然杀伤细胞的设计初衷是快速识别并清除异常细胞，包括许多癌细胞。然而在肺肿瘤内，NK细胞常表现出疲惫和功能低下。通过将人类NK细胞暴露于皮质醇并研究基因表达变化，研究者表明皮质醇将这些细胞推向迟缓且攻击性下降的状态。与细胞杀伤和迁移相关的重要基因被下调，而与抑制和应激相关的基因被上调。当他们检查直接取自肺肿瘤的NK细胞时，携带更高皮质醇受体水平的细胞表现出较弱的攻击程序和更强的“功能失调”及缺氧（低氧应激）特征。在肺癌的多种免疫和支持细胞类型中，更强的皮质醇反应通常伴随更显著的缺氧信号，表明应激激素与缺氧协同削弱免疫功能。

阻断激素信号可重启免疫

为检验切断皮质醇信号能否恢复抗肿瘤能力，科学家在肺癌小鼠模型中使用了一种阻断皮质醇受体（即糖皮质激素受体）的药物。接受该拮抗剂处理的小鼠相比未治疗动物长出的肿瘤更小。侵入肿瘤的NK细胞产生了更多致死分子和激活标志，同时抑制性受体和缺氧应激标志下降。肿瘤内的T细胞也更为活跃，但脾脏中的免疫细胞大体未受影响，这表明该药主要解除肿瘤微环境内的抑制，而非引发全身性免疫激活。在肺转移模型中，阻断受体同样减少了肺内肿瘤灶的数量和体积。

设计抗皮质醇的肿瘤杀手

基于上述见解，研究者开发了一种能够在类固醇丰富环境中发挥作用的免疫疗法。他们制造了表达嵌合抗原受体（CAR）的NK细胞，该受体识别CEACAM5——一种在肺癌细胞上常高表达的蛋白。这些CAR-NK细胞在体外能有效杀死CEACAM5阳性的肺癌细胞系，但在加入皮质醇后其效能显著下降：它们杀伤肿瘤细胞减少、分泌有益细胞因子减少，并开始表现出疲惫标志。为克服这一点，团队使用基因编辑工具删除了皮质醇受体基因NR3C1，构建出抗皮质醇的CAR-NK细胞。经修改的细胞在皮质醇或类缺氧条件下仍保持强大的杀伤力、持续激活并避免疲惫。详尽的通路分析显示，与常规CAR-NK细胞不同，经过编辑的细胞保留了驱动NK细胞激活与存活的关键内在信号通路，尤其是PI3K–AKT和NF-κB通路。

在类固醇丰富的肺部更强的肿瘤控制

最后，研究者在携带人类肺癌肺转移的小鼠中测试了常规与抗皮质醇CAR-NK细胞。为模拟临床实践，所有小鼠同时接受了合成类固醇药物，以再现需要糖皮质激素以缓解症状的患者情境。在这种条件下，只有抗皮质醇CAR-NK细胞实现了稳健且持久的肿瘤控制，成像和组织检查显示肿瘤比接受常规CAR-NK细胞治疗的动物更小且不那么广泛。重要的是，经工程改造的细胞未见明显组织损伤或血中高水平炎性细胞因子，提示安全性特征良好。

这对未来癌症护理意味着什么

这项工作将局部皮质醇信号确定为肺癌中一个重要且此前被低估的免疫攻击障碍。肺肿瘤通过激素的产生和循环利用保持一个富含皮质醇且低氧的生态位，消耗NK细胞的杀伤能力。通过从CAR-NK细胞中去除皮质醇受体，研究者制造出了一种即便在存在类固醇且肿瘤环境恶劣时仍保持活性的免疫疗法。未来，这类抗皮质醇的细胞疗法或能让医生在为患者提供必要的类固醇治疗时，仍能联合实施挽救生命的免疫治疗，从而有望改善肺癌及其它能产生类固醇的实体瘤患者的预后。

引用: Chakraborty, S., Pramanik, J., Alviter-Raymundo, G. et al. Cortisol-resistant CAR-NK cells overcome steroid-induced immunosuppression in lung cancer. Sig Transduct Target Ther 11, 128 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02638-z

关键词: 肺癌免疫治疗, 自然杀伤细胞, 皮质醇与肿瘤, CAR-NK细胞治疗, 肿瘤微环境