TWIST1 介导的 SPON2 转录激活通过基质细胞信号网络驱动结直肠癌腹膜转移

这项研究对结肠癌患者的重要性

当结肠或直肠癌扩散到腹腔内，覆盖肠道和其他器官时，它成为疾病中最致命的形式之一。常规化疗乃至积极的手术很少能治愈它。本研究提出了一个基本但紧迫的问题：肿瘤细胞与其周围环境之间有哪些隐秘的分子对话使这种扩散难以阻止——这种对话能否被打断？

腹腔内的致命扩散

种植于腹腔衬里（即腹膜）的结直肠癌称为腹膜转移，影响多达三分之一的晚期患者，预后极差，五年生存率接近为零。外科医生有时可以切除肉眼可见的肿瘤并对腹腔进行加温化疗灌注，但几乎总有耐药的微小病灶残留并复发。作者认为，要改善结局，我们必须理解的不仅是肿瘤细胞本身，还包括腹膜这一独特环境以及它如何促进癌细胞生长、扩散并逃避免疫和治疗。

将肿瘤切换到高活性状态的三段式信号

研究者利用患者样本、先进的基因分析方法和小鼠模型，发现了一条看似驱动这种危险扩散模式的三段信号链。首先，衬里支持组织中的细胞释放一种叫 SPP1 的分泌蛋白作为信号。邻近的结直肠癌细胞感知到该信号并启动名为 TWIST1 的基因调控因子，TWIST1 以帮助细胞松脱黏附并获得更高迁移性而著称。TWIST1 反过来激活另一种分泌蛋白 SPON2 的产生。TWIST1 与 SPON2 联合使癌细胞更易迁移、侵入周围组织，并形成类似患者腹腔中耐药“种子”的三维簇状结构。

癌症如何重塑其周边环境

故事并不止于癌细胞本身。肿瘤细胞分泌的 SPON2 会作用于周围的基质细胞——包括构成腹膜光滑衬里的间皮细胞——促使它们转向更具纤维性和支持肿瘤的状态，类似被激活的成纤维细胞。这些被重塑的基质细胞反过来产生更多的 SPP1，形成肿瘤与间质之间的自我强化环路。该环路通过胶原和其他基质成分增厚组织，并使微环境充斥促生长信号，创造有利于肿瘤扩张和腹腔积液（腹水）积聚的条件，后者常引起患者严重症状。

阻断环路可减缓肿瘤并招致免疫攻击

在高度模拟人类腹膜转移的小鼠模型中，团队分别破坏了这一回路的各个环节。敲除肿瘤细胞中的 TWIST1 或 SPON2，或从宿主基质细胞中去除 SPP1，均显著减少腹部肿瘤病灶的数量和体积，降低液体积聚并减薄纤维性间质。与此同时，肿瘤对免疫系统变得更易接近：杀瘤性 CD8 T 细胞进入肿瘤明显增加，而其他免疫细胞类型变化不大。体外实验显示，阻断 SPP1 激活的关键生长信号通路 PI3K–AKT 的药物也能抑制 TWIST1 和 SPON2，暗示现有药物可能有途径削弱这一恶性对话。

这对未来治疗可能意味着什么

对非专业读者而言，这项工作的要点是作者描绘了一条具体的三步对话——SPP1 到 TWIST1 再到 SPON2——在结肠癌细胞与腹膜衬里之间，这条对话帮助癌症扩散、构建瘢痕样支持组织、抵御免疫攻击并产生腹水。通过破坏这条链中的任一环节，小鼠中的肿瘤变得更小、纤维化程度降低且更易被免疫细胞清除。这表明检测这些蛋白可能有助于识别高风险患者，针对 SPP1、TWIST1、SPON2 或其调控的信号通路的治疗策略，未来有望将这种几乎无法治疗的扩散模式转变为更可控的疾病。

引用: Zhou, Z., La Ferlita, A., Palavalli, M.H. et al. TWIST1 mediated transcriptional activation of SPON2 drives colorectal cancer peritoneal metastasis through stromal cell signaling network. Oncogene 45, 1613–1626 (2026). https://doi.org/10.1038/s41388-026-03743-7

关键词: 结直肠癌, 腹膜转移, 肿瘤微环境, TWIST1 SPON2 SPP1, 癌症间质