双相情感障碍中抗癫痫药情绪稳定剂疗效的药物基因组学：MoStGen联盟研究

为什么对某些人有效而对另一些人无效

双相情感障碍会把生活变成情绪高涨与深度低落交替的过山车。许多人服用情绪稳定药来平抑这些波动，但同一种药对一人可能效果显著，而对另一人几乎无效。本研究提出了一个简单但重要的问题：我们的基因能否解释谁对一类最初用于治疗癫痫的常见情绪稳定剂反应更好？

研究者想要了解什么

情绪稳定剂基因组学联盟（Mood Stabilizer Genomics Consortium）汇集了来自北美、南美和欧洲共917名被诊断为双相谱系障碍人士的数据。所有人至少接受过一种抗癫痫情绪稳定剂治疗，包括丙戊酸、拉莫三嗪、卡马西平或奥卡西平。医生使用一种结构化评分表（Alda量表）评估每种药物在减少情绪发作的频率、时长和严重程度方面的效果。随后，科学家对每位参与者的全基因组DNA进行了扫描，寻找与药物疗效更好或更差相对应的微小遗传差异。

研究如何衡量基因与治疗反应

由于不同诊所使用了不同的基因检测方法，研究人员首先清理并统一了DNA数据，核查了祖源、性别不匹配及缺失信息。他们重点使用了一种更精炼的治疗获益度量，这一度量剔除了因治疗时间过短或依从性差等其他因素而使评分不可靠的病例。研究对所有抗癫痫情绪稳定剂的总体反应进行了独立的遗传分析，随后又分别针对丙戊酸和拉莫三嗪这两种最常用药物进行了专门分析。团队还构建了遗传“评分”，将许多DNA变体的影响相加，以检验携带更多特定变体是否会使患者倾向于获得更好的疗效。

拉莫三嗪的一个关键基因关联

在对所有抗癫痫情绪稳定剂合并分析时，没有任何单一DNA变体明显地与疗效相关。同样，在仅分析丙戊酸时也未发现显著个体变体。然而，当研究者聚焦于拉莫三嗪——一种广泛使用的情绪稳定剂时，在染色体3上的ROBO2基因出现了强烈信号，附近的几个变体达到了很高的统计显著性。ROBO2参与引导神经细胞的生长与连线，已与学习、自闭症及其他脑相关性状有关。另一个基因POLR1E也显示出较为温和但统计稳健的与拉莫三嗪疗效的关联。这些发现指出了一个潜在的生物学通路，解释为何拉莫三嗪在某些人中可能更有效。

更广泛的遗传模式与癫痫的关联

研究者接着探讨了治疗反应是否不仅反映一两个基因的作用，而是许多基因共同影响的结果。通过为丙戊酸和拉莫三嗪构建多基因评分并在独立亚组中进行验证，他们发现那些遗传上“倾向于”良好反应的人，平均而言确实显示出更高的获益评分，尽管效应较小。他们还测试了多种精神疾病和癫痫的遗传评分。抑郁、焦虑和精神分裂症等疾病的评分并不能预测情绪稳定剂的疗效，而对广义性癫痫具有较高遗传倾向与对这些抗癫痫情绪稳定剂获得更好反应存在温和关联，这暗示了癫痫控制与情绪稳定之间可能存在共享的生物学基础。

这对双相情感障碍患者意味着什么

本研究表明，双相情感障碍患者对抗癫痫情绪稳定剂（尤其是拉莫三嗪）的反应，部分受其遗传背景影响。涉及脑连线的基因ROBO2以及由许多微小遗传效应组成的广泛遗传模式，或可帮助解释为何部分患者在这些药物上获得更好的情绪稳定。该研究仍属探索性，需要在更大且更多样化的人群中重复验证，才能用于日常治疗决策。尽管如此，这项工作迈出了一步，指向未来医生或可将个人的遗传谱与临床病史结合，用以选择最有可能带来持久平衡的情绪稳定剂。

引用: Ho, A.MC., Coombes, B.J., Batzler, A. et al. Pharmacogenomics of antiepileptic drug mood stabilizer treatment response in bipolar disorder: A MoStGen Consortium study. Mol Psychiatry 31, 3587–3594 (2026). https://doi.org/10.1038/s41380-026-03478-7

关键词: 双相情感障碍, 拉莫三嗪, 丙戊酸, 药物基因组学, 情绪稳定剂