Pharmacogénomique de la réponse au traitement stabilisateur de l’humeur par anticonvulsivants dans le trouble bipolaire : une étude du consortium MoStGen

Pourquoi certains médicaments aident et d’autres non

Le trouble bipolaire peut transformer la vie en montagnes russes, entre des sommets euphorique et des creux accablants. De nombreuses personnes prennent des stabilisateurs de l’humeur pour lisser ces oscillations, mais le même comprimé peut être miraculeux pour l’un et presque inefficace pour un autre. Cette étude pose une question simple mais cruciale : nos gènes peuvent-ils aider à expliquer qui réagit le mieux à un groupe courant de stabilisateurs de l’humeur initialement développés pour traiter l’épilepsie ?

Ce que les chercheurs ont voulu apprendre

L’équipe du Mood Stabilizer Genomics Consortium a regroupé des données de 917 personnes diagnostiquées de troubles du spectre bipolaire en Amérique du Nord, en Amérique du Sud et en Europe. Toutes avaient été traitées par au moins un stabilisateur de l’humeur anticonvulsivant, notamment l’acide valproïque, la lamotrigine, la carbamazépine ou l’oxcarbazépine. Les cliniciens ont évalué dans quelle mesure chaque médicament réduisait la fréquence, la durée et la gravité des épisodes d’humeur à l’aide d’un score structuré appelé échelle d’Alda. Les scientifiques ont ensuite scruté l’ADN de chaque personne sur l’ensemble du génome, à la recherche de petites différences associées à une meilleure ou une moins bonne réponse à ces traitements.

Comment l’étude a mesuré les gènes et la réponse au traitement

Parce que différents centres avaient utilisé des tests génétiques variés, les chercheurs ont d’abord nettoyé et harmonisé les données d’ADN et vérifié l’ascendance, les discordances de sexe et les informations manquantes. Ils se sont concentrés sur une mesure raffinée du bénéfice du traitement qui excluait les cas où d’autres facteurs, comme une durée de traitement trop courte ou une mauvaise observance, rendaient l’évaluation moins fiable. Des analyses génétiques séparées ont été réalisées pour l’ensemble des stabilisateurs anticonvulsivants, puis spécifiquement pour l’acide valproïque et la lamotrigine, les deux médicaments les plus prescrits du groupe. L’équipe a également construit des « scores » génétiques qui cumulant l’effet de nombreux variants d’ADN à la fois, pour voir si la présence d’un plus grand nombre de certains variants orientait les patients vers de meilleurs résultats.

Un lien génétique clé pour la lamotrigine

Lorsque tous les stabilisateurs anticonvulsivants ont été analysés ensemble, aucun variant d’ADN unique ne s’est distingué comme clairement lié à la réponse au traitement. Il en a été de même pour l’acide valproïque. En revanche, en se focalisant sur la lamotrigine, un stabilisateur largement utilisé, un signal fort est apparu dans un gène appelé ROBO2 sur le chromosome 3, plusieurs variants voisins atteignant des niveaux élevés de confiance statistique. ROBO2 contribue à guider la croissance et le câblage des neurones et a été associé à l’apprentissage, à l’autisme et à d’autres traits liés au cerveau. Un autre gène, POLR1E, a également montré un lien plus modeste mais statistiquement solide avec la réponse à la lamotrigine. Ces résultats suggèrent une voie biologique potentielle par laquelle la lamotrigine peut être plus efficace chez certaines personnes que chez d’autres.

Le motif génétique plus large et la connexion avec l’épilepsie

Les chercheurs se sont ensuite demandé si la réponse au traitement reflétait non pas un ou deux gènes, mais l’influence combinée de nombreux gènes. En construisant des scores polygéniques pour la réponse à l’acide valproïque et à la lamotrigine et en les testant dans des sous-groupes distincts, ils ont constaté que les personnes dont l’ADN présentait une « charge » génétique en faveur d’une bonne réponse avaient, en moyenne, des scores de bénéfice plus élevés, bien que l’effet soit faible. Ils ont aussi testé des scores génétiques pour plusieurs troubles psychiatriques et pour l’épilepsie. Alors que les scores pour des troubles comme la dépression, l’anxiété et la schizophrénie ne prédisaient pas l’efficacité des stabilisateurs de l’humeur, une tendance génétique plus élevée vers l’épilepsie généralisée a montré une association modeste avec une meilleure réponse à ces stabilisateurs anticonvulsivants, suggérant une biologie partagée entre le contrôle des crises et la stabilisation de l’humeur.

Ce que cela pourrait signifier pour les personnes atteintes de trouble bipolaire

Cette étude suggère que la manière dont les personnes atteintes de trouble bipolaire répondent aux stabilisateurs de l’humeur anticonvulsivants, en particulier à la lamotrigine, est en partie influencée par leurs gènes. Un gène impliqué dans le câblage cérébral, ROBO2, et un profil plus large constitué de nombreux petits effets génétiques pourraient aider à expliquer pourquoi certains patients observent une plus grande stabilité de l’humeur avec ces médicaments. Ce travail reste exploratoire et doit être reproduit dans des cohortes plus larges et plus diversifiées avant de pouvoir guider la prise en charge quotidienne. Néanmoins, il constitue un pas vers un avenir où les cliniciens pourraient utiliser le profil génétique d’une personne, en complément de son histoire clinique, pour choisir le stabilisateur de l’humeur le plus susceptible d’apporter un équilibre durable.

Citation: Ho, A.MC., Coombes, B.J., Batzler, A. et al. Pharmacogenomics of antiepileptic drug mood stabilizer treatment response in bipolar disorder: A MoStGen Consortium study. Mol Psychiatry 31, 3587–3594 (2026). https://doi.org/10.1038/s41380-026-03478-7

Mots-clés: trouble bipolaire, lamotrigine, acide valproïque, pharmacogénomique, stabilisateurs de l’humeur