Farmacogenómica de la respuesta al tratamiento con estabilizadores del ánimo antiepilépticos en el trastorno bipolar: un estudio del Consorcio MoStGen

Por qué algunos fármacos funcionan y otros no

El trastorno bipolar puede convertir la vida en una montaña rusa de subidas eufóricas y caídas devastadoras. Muchas personas toman fármacos estabilizadores del ánimo para suavizar esos cambios, pero la misma pastilla puede ser muy eficaz en una persona y apenas ayudar a otra. Este estudio plantea una pregunta simple pero importante: ¿pueden nuestros genes ayudar a explicar quién responde mejor a un grupo común de estabilizadores del ánimo que se desarrollaron inicialmente para tratar la epilepsia?

Qué se propusieron averiguar los investigadores

El equipo del Consorcio de Genómica de Estabilizadores del Ánimo (Mood Stabilizer Genomics Consortium) reunió datos de 917 personas diagnosticadas con trastornos del espectro bipolar en América del Norte, América del Sur y Europa. Todas habían sido tratadas con al menos un estabilizador del ánimo antiepiléptico, incluidos ácido valproico, lamotrigina, carbamazepina u oxcarbazepina. Los médicos evaluaron cuánto reducía cada fármaco la frecuencia, duración y gravedad de los episodios del ánimo mediante una puntuación estructurada llamada escala de Alda. Los científicos luego escanearon el ADN de cada persona en todo el genoma, buscando pequeñas diferencias que se asociaran con una mejor o peor respuesta a estos fármacos.

Cómo midió el estudio los genes y la respuesta al tratamiento

Dado que diferentes clínicas habían usado distintos ensayos genéticos, los investigadores primero limpiaron y armonizaron los datos de ADN y comprobaron el origen ancestral, las discordancias de sexo y la información ausente. Se centraron en una medida refinada del beneficio del tratamiento que excluía casos en los que otros factores, como una duración corta del tratamiento o una escasa adherencia, hacían la valoración menos fiable. Se realizaron análisis genéticos separados para todos los estabilizadores antiepilépticos en conjunto y, luego, específicamente para ácido valproico y lamotrigina, los dos fármacos más prescritos del grupo. El equipo también creó “puntuaciones” genéticas que suman los efectos de muchas variantes de ADN a la vez, para ver si tener más de ciertas variantes inclinaba a los pacientes hacia mejores resultados.

Un vínculo genético clave para la lamotrigina

Cuando se analizaron todos los estabilizadores antiepilépticos en conjunto, ninguna variante de ADN individual destacó claramente vinculada a la respuesta al tratamiento. Lo mismo ocurrió al analizar solo el ácido valproico. Sin embargo, al centrarse en la lamotrigina, un estabilizador del ánimo de uso generalizado, surgió una señal fuerte en un gen llamado ROBO2 en el cromosoma 3, con varias variantes cercanas alcanzando niveles muy altos de confianza estadística. ROBO2 ayuda a guiar el crecimiento y el cableado de las neuronas y se ha relacionado con el aprendizaje, el autismo y otros rasgos cerebrales. Otro gen, POLR1E, mostró también una asociación más modesta pero estadísticamente sólida con la respuesta a la lamotrigina. Estos hallazgos señalan una posible vía biológica por la cual la lamotrigina puede actuar con mayor eficacia en algunas personas que en otras.

El patrón genético más amplio y la conexión con la epilepsia

Los investigadores se preguntaron a continuación si la respuesta al tratamiento refleja no solo uno o dos genes, sino la influencia combinada de muchos. Al construir puntuaciones poligénicas para la respuesta al ácido valproico y a la lamotrigina y probarlas en subgrupos independientes, encontraron que las personas cuyo ADN mostraba una carga genética relativa hacia una buena respuesta tendían, en promedio, a presentar puntuaciones de beneficio más altas, aunque el efecto fue pequeño. También probaron puntuaciones genéticas para varias condiciones psiquiátricas y para la epilepsia. Mientras que las puntuaciones para trastornos como la depresión, la ansiedad y la esquizofrenia no predijeron la eficacia de los estabilizadores del ánimo, una mayor tendencia genética hacia la epilepsia generalizada mostró una asociación modesta con una mejor respuesta a estos estabilizadores antiepilépticos, lo que sugiere una biología compartida entre el control de las convulsiones y la estabilización del ánimo.

Qué podría significar esto para las personas con trastorno bipolar

Este estudio sugiere que la forma en que las personas con trastorno bipolar responden a los estabilizadores del ánimo antiepilépticos, en especial a la lamotrigina, está parcialmente influida por sus genes. Un gen implicado en el cableado cerebral, ROBO2, y un patrón amplio de muchos efectos genéticos pequeños pueden ayudar a explicar por qué algunos pacientes experimentan mayor estabilidad del ánimo con estos fármacos. El trabajo sigue siendo exploratorio y necesita replicarse en grupos más grandes y diversos antes de poder orientar el tratamiento cotidiano. No obstante, representa un paso hacia un futuro en el que los médicos podrían usar el perfil genético de una persona, junto con su historia clínica, para seleccionar el estabilizador del ánimo más probable que aporte un equilibrio duradero.

Cita: Ho, A.MC., Coombes, B.J., Batzler, A. et al. Pharmacogenomics of antiepileptic drug mood stabilizer treatment response in bipolar disorder: A MoStGen Consortium study. Mol Psychiatry 31, 3587–3594 (2026). https://doi.org/10.1038/s41380-026-03478-7

Palabras clave: trastorno bipolar, lamotrigina, ácido valproico, farmacogenómica, estabilizadores del ánimo