与神经递质传导相关的活体人脑转录程序

这项活体脑研究为何重要

我们对人类大脑分子组成的大部分认知来自死后组织的研究——在电信号停止很久之后才进行。本文颠覆了这一常规方法。研究者在常规手术期间短暂取样脑组织并同步记录活体电活动，鉴定出一组协调表达的基因，似乎支持神经细胞之间相互交流的行为。理解这一大脑通信的“操作系统”可能最终重塑我们对认知、精神疾病以及新疗法的认识。

窥视工作中的人类大脑

该团队在“活体大脑计划”框架内开展研究，该项目与接受深部脑刺激手术的患者合作，治疗对象包括帕金森病等疾病。在这些手术中，外科医生可以安全地从大脑前部取出极小的样本——该区域参与计划、决策和情绪处理。几乎同时，细薄的记录电极测量与该额叶区域对话的深部结构的活动。在部分手术中，患者甚至在玩一个简单的讨价还价计算机游戏时，像多巴胺和血清素等脑化学物质的信号被实时捕获。这些配对的组织样本与记录使科学家能够提出一个罕见的问题：当大脑区域之间实际进行交流时，哪些基因在活体人脑细胞中被上调或下调？

在浩瀚基因海洋中寻找模式

由于每个组织样本包含成千上万的基因，研究者将数据视作一个巨大的拼图。他们应用标准统计工具来检测电或化学信号的细微变化（例如讨价还价游戏中多巴胺的波动，或深部核团的总体节律变化）是否与不同细胞类型中基因活性的变化一致相关。单细胞方法揭示了不同脑细胞（兴奋性和抑制性神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞等支持细胞，以及类似免疫的微胶质细胞）各自的分子指纹。尽管某些实验的患者数量有限，作者仍发现了广泛的转录组范围的“特征”：许多基因的表达模式与神经传递的实时指标同步变化。

构建一个共享的分子程序

为检验这些模式并非统计偶然，团队在独立数据中重复了分析逻辑。一个数据集来自活体大脑计划中其他患者，其中使用称为微电极记录的不同记录方式捕获深部核团的兴奋与抑制平衡。另一个来自已发表的癫痫研究，该研究在患者切除颞叶组织之前记录了脑节律。在这些截然不同的情境——不同的记录技术、脑区和患者群体中——同一组基因不断出现。作者随后使用网络式分析找出了一组核心的588个基因，它们在至少两种独立实验设计中与神经传递呈一致关联。他们将这组共享基因称为“与神经传递相关的转录程序”，或TPAWN。

将基因程序、回路与疾病联系起来

在定义TPAWN之后，研究者探究了其可能的功能。他们发现这些基因在经典大脑通信通路（包括突触、离子通道以及连接强度的长期变化）中富集。与其他在脑中表达的基因相比，TPAWN基因也更“进化上受限”，即在人群中很少见到有害变异——这通常表明它们对生存或健康功能至关重要。在纽约市一家大型健康系统的数据中，携带TPAWN基因罕见破坏性变异的人群在病历中出现幻觉的风险更高，暗示这一程序可能与心理健康有关。在细胞层面上，在活体患者的额叶皮层中，TPAWN活性更高的细胞最像一类向下向深部脑结构投射的长程兴奋性神经元亚型，这与手术中记录的回路相一致。

这对理解大脑意味着什么

对非专业读者而言，关键结论是大脑的电信号并非随机火花；它们与一个高度保守的基因程序紧密协调，该程序维持通信通道的调谐。这项研究首次在活体人脑组织中直接绘制了这一程序的稳健图谱，而不是依赖动物模型或死后样本。虽然这离明天就能带来新药物还有很远，但这项工作奠定了基础：通过将基因活动、细胞类型、脑回路与实时行为联系起来，它指向了可能构成认知和精神病症状基础的分子靶点。未来更大规模的类似活体组织研究可以细化这一程序，并最终引导调节脑回路分子根基的疗法。

引用: Charney, A.W., Liharska, L.E., Vornholt, E. et al. A transcriptional program associated with neurotransmission in the living human brain. Mol Psychiatry 31, 2727–2738 (2026). https://doi.org/10.1038/s41380-025-03420-3

关键词: 神经传递, 基因表达, 前额叶皮层, 深部脑刺激, 脑回路