生きている人間の脳における神経伝達に関連する転写プログラム

この生体脳研究が重要な理由

人間の脳の分子について私たちが知っていることの大部分は、電気的信号が停止した死後の組織から得られたものです。本論文はその手法を逆転させます。日常的な手術の際に短時間で脳組織を採取し、同時に生体の電気活動を記録することで、脳細胞同士の「会話」を支えると思われる協調的な遺伝子群を特定しました。このような脳の通信の“オペレーティングシステム”を理解することは、認知、精神疾患、そして新しい治療法の考え方を最終的に変える可能性があります。

作動中の人間の脳をのぞく

研究チームは、パーキンソン病などの疾患で脳深部刺激（DBS）手術を受ける患者と協働するLiving Brain Projectの枠組みで作業しました。これらの手術中、外科医は計画、意思決定、感情に関わる前頭部から安全にごく小さな試料を採取できます。ほぼ同時に、細い記録電極がこの前頭領域とやり取りする深部構造の活動を測定します。手術の一部では、患者が単純な交渉型のコンピュータゲームをプレイする間に、ドーパミンやセロトニンなどの脳内化学物質の信号がリアルタイムで捉えられました。こうして得られた組織試料と記録の組み合わせにより、研究者たちは稀な問いを立てることができました：領域間の通信が実際に起きているとき、生きた人間の脳細胞でどの遺伝子がオンまたはオフになっているのか？

膨大な遺伝子群の中のパターンを見つける

各組織試料には数千の遺伝子が含まれるため、研究者たちはデータを巨大なパズルとして扱いました。ドーパミンの変動のような化学信号や深部核での広範なリズム変化といった電気的・化学的信号の小さな変化が、さまざまな細胞型での遺伝子活動の変化と一貫して結びつくかを標準的な統計手法で調べました。単一細胞解析により、興奮性・抑制性ニューロン、アストロサイトやオリゴデンドロサイトのような支持細胞、免疫様のミクログリアといった異なる脳細胞がそれぞれ独自の分子指紋を持つことが明らかになりました。被験者数が限られる実験もありましたが、著者らはトランスクリプトーム全体にわたる「シグネチャ」――多くの遺伝子が同時に変動するパターン――を検出しました。

共有される分子プログラムの構築

これらのパターンが単なる統計的偶然でないことを確かめるため、チームは独立データでも同様の検証を行いました。1つのデータセットはLiving Brain Projectの別の患者群から得られ、微小電極記録（microelectrode recordings）が深部核における興奮と抑制のバランスを捉えていました。もう1つは公開されているてんかん研究のデータで、患者の側頭葉から手術前に脳リズムが記録されていました。これら非常に異なる状況――記録技術、脳領域、患者集団が違うにもかかわらず――で同じ遺伝子群が繰り返し現れました。著者らはネットワーク解析を用いて、3つの独立した実験デザインのうち少なくとも2つで神経伝達と一貫した関連を示した588遺伝子の中核セットを見いだしました。彼らはこの共有セットを「神経伝達に関連する転写プログラム」、略してTPAWNと名付けました。

遺伝子プログラム、回路、疾患の結びつき

TPAWNが定義されると、研究者たちはそれが実際にどんな役割を果たすかを探りました。これらの遺伝子は、シナプス、イオンチャネル、結合強度の長期変化など古典的な脳の通信経路に関与する機能が濃縮されていました。他の脳発現遺伝子と比べて、TPAWN遺伝子は「進化的制約」が強く、損なわれた変異が大規模なヒト集団でまれにしか見られない――通常は生存や健康な機能に重要であることを示します。ニューヨーク市の大規模な医療システムのデータでは、TPAWN遺伝子に希少な破壊的変異を持つ人々が幻覚を反映する医療記録を持つリスクが高かったことが示され、このプログラムと精神医学的症状との関連を示唆しました。細胞レベルでは、生きた患者の前頭皮質においてTPAWN活性が高い細胞は、手術中に記録された回路と一致して深部構造へ長距離投射を送る一つの亜型の興奮性ニューロンに最も類似していました。

脳理解にとっての意義

専門外の読者にとっての要点は、脳の電気的雑音は単なるランダムなスパークではなく、通信チャネルの調整を保つ深く保存された遺伝子プログラムと緊密に連動している、ということです。本研究は、動物モデルや死後サンプルではなく、生きた人間の脳組織で直接そのプログラムの最初の堅牢な地図を提供します。すぐに新薬が生まれるわけではありませんが、遺伝子活動、細胞型、脳回路、リアルタイムの行動を結び付けることで土台を築き、認知や精神症状の基盤となる分子標的へと向かう道を示しています。今後、同様の生体組織アプローチを用いたさらに大規模な研究がこのプログラムを精緻化し、最終的には回路を分子レベルで調整する療法を導く可能性があります。

引用: Charney, A.W., Liharska, L.E., Vornholt, E. et al. A transcriptional program associated with neurotransmission in the living human brain. Mol Psychiatry 31, 2727–2738 (2026). https://doi.org/10.1038/s41380-025-03420-3

キーワード: 神経伝達, 遺伝子発現, 前頭前皮質, 脳深部刺激, 脳回路