Ein Transkriptionsprogramm, das mit Neurotransmission im lebenden menschlichen Gehirn verbunden ist

Warum diese Studie am lebenden Gehirn wichtig ist

Das meiste, was wir über die Moleküle des menschlichen Gehirns wissen, stammt aus Gewebe, das nach dem Tod untersucht wurde, lange nachdem die elektrische Signalübertragung aufgehört hat. Diese Arbeit kehrt dieses Vorgehen um. Indem Gehirngewebe kurz während routinemäßiger Operationen entnommen und gleichzeitig die elektrische Aktivität in vivo aufgezeichnet wurde, identifizieren die Forschenden einen koordinierten Satz von Genen, die offenbar die eigentliche Kommunikation zwischen Gehirnzellen unterstützen. Das Verständnis dieses „Betriebssystems“ für Gehirnkommunikation könnte langfristig unsere Auffassung von Kognition, psychischen Erkrankungen und neuen Therapien verändern.

Ein Blick ins arbeitende menschliche Gehirn

Das Team arbeitete im Rahmen des Living Brain Project, das mit Patientinnen und Patienten zusammenarbeitet, die sich wegen Erkrankungen wie Parkinson einer tiefen Hirnstimulation unterziehen. Während dieser Eingriffe können Chirurgen gefahrlos eine winzige Probe aus dem vorderen Bereich des Gehirns entnehmen, einer Region, die an Planung, Entscheidungsfindung und Emotion beteiligt ist. Fast gleichzeitig messen dünne Aufnahmeelectroden die Aktivität tieferer Strukturen, die mit diesem Frontbereich kommunizieren. In einem Teil der Operationen spielten die Patienten sogar ein einfaches Verhandlungsspiel am Computer, während Signale von Botenstoffen wie Dopamin und Serotonin in Echtzeit aufgezeichnet wurden. Diese gepaarten Gewebeproben und Aufzeichnungen ermöglichten den Wissenschaftlern eine seltene Frage: Welche Gene werden in lebenden menschlichen Gehirnzellen hoch- oder herunterreguliert, wenn die Kommunikation zwischen Regionen tatsächlich stattfindet?

Muster finden in einem Meer von Genen

Da jede Gewebeprobe Tausende von Genen enthält, behandelten die Forschenden die Daten wie ein riesiges Puzzle. Sie wendeten gängige statistische Werkzeuge an, um zu prüfen, ob kleine Veränderungen in elektrischen oder chemischen Signalen — etwa Schwankungen im Dopamin während des Verhandlungsspiels oder breite Rhythmusänderungen in tieferen Kernen — konsistent mit Veränderungen der Genaktivität in verschiedenen Zelltypen verknüpft waren. Einzelzellmethoden zeigten, wie unterschiedliche Gehirnzellen (exzitatorische und inhibitorische Neurone, Stütz-Zellen wie Astrozyten und Oligodendrozyten sowie immunähnliche Mikroglia) jeweils ihre eigenen molekularen Fingerabdrücke trugen. Obwohl die Zahl der Patienten in einigen Experimenten moderat war, entdeckten die Autoren transkriptomweite „Signaturen“: Muster über viele Gene hinweg, die sich gemeinsam mit Live-Maßnahmen der Neurotransmission verschoben.

Aufbau eines geteilten molekularen Programms

Um zu prüfen, dass diese Muster keine statistischen Zufälle waren, wiederholte das Team die Analyse in unabhängigen Datensätzen. Ein Datensatz stammte von anderen Patienten des Living Brain Project, bei denen eine andere Art der Aufzeichnung, sogenannte Mikroelektrodenaufzeichnungen, das Gleichgewicht von Erregung und Hemmung in tiefen Kernen erfasste. Ein weiterer Datensatz kam aus einer veröffentlichten Epilepsiestudie, in der Hirnrhythmen aus den Temporallappen von Patienten aufgezeichnet wurden, bevor dieses Gewebe operativ entfernt wurde. Über diese sehr unterschiedlichen Settings hinweg — verschiedene Aufnahmetechnologien, Hirnregionen und Patientengruppen — tauchten dieselben Genengruppen wiederholt auf. Die Autoren nutzten dann netzwerkartige Analysen, um eine Kernmenge von 588 Genen zu finden, die über mindestens zwei der drei unabhängigen experimentellen Designs konsistente Assoziationen mit Neurotransmission zeigten. Sie bezeichneten diese gemeinsame Menge als das „transkriptionelle Programm, das mit Neurotransmission assoziiert ist“, oder TPAWN.

Verknüpfung von Genprogrammen, Schaltkreisen und Krankheiten

Sobald TPAWN definiert war, fragten die Forschenden, welche Funktionen dieses Programm tatsächlich haben könnte. Sie fanden, dass diese Gene in klassischen Kommunikationswegen des Gehirns angereichert waren, darunter Synapsen, Ionenkanäle und langanhaltende Veränderungen in der Verbindungsstärke. Verglichen mit anderen im Gehirn exprimierten Genen waren TPAWN-Gene zudem stärker „evolutionär konserviert“, was bedeutet, dass schädliche Veränderungen in ihnen in großen menschlichen Populationen selten vorkommen — ein Hinweis darauf, dass sie für Überleben oder gesunde Funktion wichtig sind. In einem großen Gesundheitsnetzwerk in New York City hatten Menschen mit seltenen schädigenden Varianten in TPAWN-Genen ein erhöhtes Risiko, in ihren medizinischen Aufzeichnungen von Halluzinationen verzeichnet zu sein, was auf einen Zusammenhang zwischen diesem Programm und psychischer Gesundheit hindeutet. Auf zellulärer Ebene waren im präfrontalen Kortex lebender Patienten Zellen mit höherer TPAWN-Aktivität am ehesten einer Subgruppe exzitatorischer Neurone ähnlich, die langreichende Projektionen zu tieferen Hirnstrukturen senden — passend zu genau den Schaltkreisen, die während der Operationen aufgezeichnet wurden.

Was das für das Verständnis des Gehirns bedeutet

Für Nicht-Spezialisten ist die wichtigste Erkenntnis, dass das elektrische Geflüster des Gehirns keine zufälligen Funken sind; es ist eng mit einem tief konservierten Genprogramm koordiniert, das die Kommunikationskanäle fein abstimmt. Diese Studie liefert die erste robuste Karte dieses Programms direkt in lebendem menschlichem Hirngewebe, statt in Tiermodellen oder postmortalen Proben. Auch wenn sie nicht sofort neue Medikamente hervorbringt, legt die Arbeit ein Fundament: Indem Genaktivität, Zelltypen, Schaltkreise und Echtzeitverhalten verknüpft werden, weist sie auf molekulare Zielstrukturen hin, die Kognition und psychiatrische Symptome zugrunde liegen könnten. Zukünftige, größere Studien mit ähnlichen Live-Gewebe-Ansätzen könnten dieses Programm verfeinern und schließlich Therapien lenken, die Hirnschaltkreise an ihren molekularen Wurzeln anpassen.

Zitation: Charney, A.W., Liharska, L.E., Vornholt, E. et al. A transcriptional program associated with neurotransmission in the living human brain. Mol Psychiatry 31, 2727–2738 (2026). https://doi.org/10.1038/s41380-025-03420-3

Schlüsselwörter: Neurotransmission, Genexpression, präfrontaler Kortex, Tiefe Hirnstimulation, Hirnschaltkreise