通过恢复IKAROS对GLUT1表达和糖酵解的调控以增强酪氨酸激酶抑制剂在费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病中的敏感性

这项血液癌症研究的重要性

一些患有严重血液癌症——费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的病人，对现代靶向药物反应减弱，即便是最有效的药物也不例外。本研究揭示了为何这类白血病中的一部分在治疗后仍能存活，并展示了一种可能的再敏感化策略：使用第二种药物针对癌细胞的能量供应线。该工作指向了可能帮助那些在耗尽常规方案后复发患者的联合治疗途径。

一种顽固的白血病形式

Ph+ ALL由一种异常融合蛋白驱动，该蛋白像卡住的加速踏板，推动年轻白细胞不受控制地增殖。名为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的药物，如伊马替尼和 ponatinib，旨在抑制这一异常“加速器”，已显著改善生存率。然而，许多成人仍然会复发。这些难治病例的一个常见特点是名为IKZF1的基因受损，该基因编码的蛋白IKAROS通常有助于抑制淋巴细胞的异常增生。当IKAROS缺失或失活时，患者预后较差，且常对TKI、免疫疗法或移植缺乏持久反应。

白血病细胞如何改变能量规则

癌细胞经常重新接线它们的能量代谢，偏向一种速度快但效率低的路径——糖酵解，即使在氧气充足的情况下亦是如此。作者发现，携带常见IKZF1缺失（异常形式称为Ik6）的Ph+ ALL细胞，对TKI的敏感性低于IKZF1完整的细胞。这些耐药细胞表现出高水平的GLUT1（一种将葡萄糖运入细胞的蛋白），并显示出增强的糖酵解。当研究者减少白血病细胞中的GLUT1时，葡萄糖利用和乳酸产生下降，细胞生长减慢，更多细胞进入程序性死亡。在患者样本中，Ph+ ALL骨髓中的GLUT1明显高于健康供体，且GLUT1水平最高的患者更容易复发且生存时间更短。

在白血病细胞中恢复失去的制动

研究团队随后探讨是否可以恢复IKAROS的抑瘤活性。在早期工作中，他们已表明一种名为酪蛋白激酶II（CK2）的酶可以化学修饰IKAROS，削弱其调控基因的能力。在本研究中，他们使用了一种阻断CK2的药物CX-4945。在培养的Ph+ ALL细胞中，提高IKAROS水平可减慢细胞分裂并增加细胞死亡。单独使用CX-4945也能抑制生长，但当与IKAROS过表达结合时效果尤为强劲，表明抑制CK2有助于IKAROS作为白血病的“刹车”发挥作用。

针对增殖与燃料的联合疗法

接着，研究者用TKI与CX-4945联合处理白血病细胞和原代患者细胞。药物组合（伊马替尼或ponatinib加CX-4945）比任一单药更有效地阻止细胞生长并诱导细胞死亡，正式的协同分析证实组合疗效大于各部分之和。重要的是，在标准小鼠白血病模型和来自一例特别难治的Ik6+ Ph+ ALL样本构建的更逼真的患者来源异种移植模型中，这些组合均缩小了白血病负荷，减少了脾脏肿大，并显著延长了生存期。在分子水平上，组合疗法降低了GLUT1水平，减少了葡萄糖消耗和乳酸产出，并抑制了实时糖酵解指标。对GLUT1的基因敲低进一步增强了药物组合的作用，强调了关闭这一路径对于其疗效的中心地位。

将IKAROS与癌细胞的“糖门”联系起来

深入研究表明，IKAROS能直接结合到GLUT1基因的调控区并抑制其表达。当用CX-4945抑制CK2时，IKAROS对GLUT1启动子的结合增强，GLUT1水平下降，糖酵解减弱。单独过表达IKAROS就足以减少葡萄糖利用和乳酸产生，且CX-4945放大了这一效应。这些发现将IKAROS定位为直接调节Ph+ ALL细胞葡萄糖摄取的因子，将一种关键的基因缺损与癌细胞改变的代谢及药物耐受性连接起来。

这对患者可能意味着什么

简单来说，本研究表明某些Ph+ ALL细胞通过同时失去基因“刹车”（IKAROS）并打开“糖门”（GLUT1）来在TKI治疗下存活。通过用CX-4945阻断CK2，研究者能够恢复IKAROS活性、关闭GLUT1、切断白血病细胞的燃料供应，并在细胞和小鼠模型中增强TKI的疗效，即便这些细胞来自先前疗法失败的患者。尽管仍需临床试验验证，这项工作指向一种前景：将TKI与能够重置细胞内制动和能量利用的药物配对，可能为耐药的Ph+ ALL患者带来新的希望。

引用: Zhang, L., Han, Q., Xiang, H. et al. Enhancing tyrosine kinase inhibitor sensitivity by restoring IKAROS activity on GLUT1 expression and glycolysis in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 40, 794–805 (2026). https://doi.org/10.1038/s41375-026-02898-2

关键词: 费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病, 酪氨酸激酶抑制剂耐药, IKZF1 IKAROS, GLUT1 糖酵解, CK2 抑制剂 CX-4945