Améliorer la sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase en restaurant l’activité d’IKAROS sur l’expression de GLUT1 et la glycolyse dans la leucémie aiguë lymphoblastique positive pour le chromosome Philadelphie

Pourquoi cette étude sur le cancer du sang est importante

Certaines personnes atteintes d’un cancer du sang grave appelé leucémie aiguë lymphoblastique positive pour le chromosome Philadelphie (Ph+ ALL) ne répondent plus correctement aux médicaments ciblés modernes, même aux plus puissants. Cette étude révèle pourquoi une partie de ces leucémies survivent au traitement et montre une voie potentielle pour les resensibiliser en utilisant un second médicament qui cible la ligne d’approvisionnement énergétique de la tumeur. Les résultats suggèrent des thérapies combinées susceptibles d’aider des patients qui rechutent après avoir épuisé les options standards.

Une forme tenace de leucémie

La Ph+ ALL est causée par une protéine de fusion anormale qui agit comme un accélérateur bloqué, poussant les jeunes globules blancs à proliférer de façon incontrôlée. Des médicaments appelés inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), comme l’imatinib et le ponatinib, sont conçus pour viser cet accélérateur défectueux et ont considérablement amélioré la survie. Pourtant, de nombreux adultes rechutent. Une caractéristique fréquente de ces cas difficiles est une atteinte du gène IKZF1, qui code pour une protéine nommée IKAROS et qui aide normalement à contrôler les cellules lymphoïdes. Lorsque IKAROS est absent ou inactivé, le pronostic est souvent pire et la réponse durable aux ITK, aux immunothérapies ou aux greffes est moins fréquente.

Comment les cellules leucémiques contournent les règles énergétiques

Les cellules cancéreuses réorganisent souvent leur production d’énergie, favorisant une voie rapide mais inefficace appelée glycolyse, même en présence d’oxygène. Les auteurs ont constaté que les cellules de Ph+ ALL portant une délétion fréquente d’IKZF1 (une variante anormale nommée Ik6) étaient moins sensibles aux ITK que les cellules avec IKZF1 intact. Ces cellules résistantes présentaient des niveaux élevés de GLUT1, une protéine qui transporte le glucose dans la cellule, et une glycolyse accrue. Lorsque les chercheurs ont réduit GLUT1 dans les cellules leucémiques, l’utilisation du glucose et la production d’acide lactique ont diminué, la croissance cellulaire a ralenti et davantage de cellules ont subi la mort programmée. Dans des échantillons de patients, GLUT1 était nettement plus élevé dans la moelle osseuse des Ph+ ALL que chez des donneurs sains, et les patients ayant les niveaux de GLUT1 les plus élevés rechutaient plus souvent et avaient une survie plus courte.

Restaurer un frein perdu dans les cellules leucémiques

L’équipe s’est ensuite demandé si elle pouvait restaurer l’activité suppresseuse de tumeur d’IKAROS. Dans des travaux antérieurs, ils avaient montré qu’une enzyme appelée casein kinase II (CK2) peut modifier chimiquement IKAROS de manière à affaiblir sa capacité à contrôler les gènes. Ici, ils ont utilisé un médicament inhibiteur de CK2 nommé CX-4945. Dans des cultures de cellules Ph+ ALL, augmenter les niveaux d’IKAROS a ralenti la division cellulaire et augmenté la mort cellulaire. Le CX-4945 seul a également freiné la croissance, mais il a été particulièrement efficace en combinaison avec la surexpression d’IKAROS, ce qui indique que bloquer CK2 aide IKAROS à reprendre sa fonction de frein sur la leucémie.

Thérapie combinée ciblant la croissance et le carburant

Puis les chercheurs ont traité des cellules leucémiques et des cellules primaires de patients avec des ITK associés à CX-4945. Les paires de médicaments (imatinib ou ponatinib plus CX-4945) ont arrêté la croissance cellulaire et déclenché la mort des cellules plus efficacement que chaque médicament pris isolément, des analyses de synergie confirmant que l’effet combiné dépassait la somme des effets individuels. De manière importante, dans un modèle murin standard de leucémie et dans un xénogreffe dérivée d’un patient (PDX) plus représentatif issu d’un échantillon Ik6+ Ph+ ALL particulièrement difficile à traiter, ces combinaisons ont réduit la charge leucémique, limité la splénomégalie et prolongé significativement la survie. Au niveau moléculaire, les combinaisons ont abaissé les niveaux de GLUT1, réduit la consommation de glucose et la production d’acide lactique, et atténué les mesures en temps réel de la glycolyse. L’inhibition génétique de GLUT1 a encore renforcé l’impact des combinaisons médicamenteuses, soulignant que l’arrêt de cette voie d’approvisionnement en carburant est central à leur effet.

Relier IKAROS à la porte d’entrée du sucre du cancer

En creusant plus loin, les investigateurs ont montré qu’IKAROS se lie directement à la région de contrôle du gène GLUT1 et en réprime l’expression. Lorsque CK2 était inhibée avec CX-4945, l’attachement d’IKAROS au promoteur de GLUT1 se renforçait, les niveaux de GLUT1 baissaient et la glycolyse diminuait. La seule surexpression d’IKAROS suffisait à réduire l’utilisation du glucose et la production d’acide lactique, et CX-4945 amplifiait cet effet. Ces résultats positionnent IKAROS comme un régulateur direct de la quantité de glucose que les cellules de Ph+ ALL peuvent importer, reliant une lésion génétique clé au métabolisme altéré du cancer et à la résistance aux médicaments.

Ce que cela pourrait signifier pour les patients

En termes simples, cette étude suggère que certaines cellules de Ph+ ALL survivent aux ITK en combinant la perte d’un frein génétique (IKAROS) et l’activation d’une porte d’entrée au glucose (GLUT1) qui alimente leur métabolisme altéré. En bloquant CK2 avec CX-4945, les chercheurs ont pu restaurer l’activité d’IKAROS, fermer GLUT1, affamer les cellules leucémiques en carburant et rendre les ITK plus efficaces dans des cellules et des modèles murins, même lorsque les thérapies antérieures avaient échoué chez le patient d’origine. Si des essais cliniques seront nécessaires, ces travaux ouvrent la voie à un avenir où l’association d’ITK et de médicaments qui rétablissent les freins internes de la cellule et son usage énergétique pourrait offrir de nouveaux espoirs aux personnes atteintes de Ph+ ALL résistante.

Citation: Zhang, L., Han, Q., Xiang, H. et al. Enhancing tyrosine kinase inhibitor sensitivity by restoring IKAROS activity on GLUT1 expression and glycolysis in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 40, 794–805 (2026). https://doi.org/10.1038/s41375-026-02898-2

Mots-clés: Leucémie aiguë lymphoblastique positive pour le chromosome Philadelphie, résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase, IKZF1 IKAROS, GLUT1 glycolyse, inhibiteur CK2 CX-4945