Синтетически сконструированные circRNA можно использовать для нацеливания на микроРНК, важные для сердечно-сосудистой системы, чтобы улучшить функцию клеток

Почему это важно для здоровья сердца

С возрастом наши кровеносные сосуды теряют эластичность, и нарушенно работающие клетки стенки сосуда способствуют инфарктам, инсультам и другим сердечно‑сосудистым заболеваниям. В этом исследовании рассматривается новый тип молекулы на основе РНК, созданной в лаборатории в виде маленькой петли, который способен поглощать вредные регуляторные РНК внутри сосудистых клеток. Удерживая эти небольшие, но мощные молекулы, исследователи надеются мягко подтолкнуть стареющие сосуды к более здоровому поведению.

Малые генетические переключатели, выходящие из строя с возрастом

Внутри наших клеток короткие фрагменты РНК, называемые микроРНК, действуют как тонкие регуляторы активности генов. Две из них, miR-21-5p и miR-146a-5p, становятся гиперактивными в стареющих сосудах и связаны с воспалением, фиброзом и чрезмерным ростом гладкомышечных клеток сосудов — тех самых сократительных клеток, которые помогают сосудам сохранять форму. Когда этих микроРНК слишком много, они подавляют защитные гены, которые обычно сдерживают пролиферацию клеток и подавляют воспаление, что вносит вклад в постепенное повреждение при сердечно‑сосудистых заболеваниях.

Преобразование природных кольцевых РНК в терапевтические инструменты

Природа уже использует кольцевые РНК как губки, связывающие микроРНК и не дающие им мешать другим РНК. Вдохновлённые этим, авторы сконструировали синтетические кольцевые РНК (circRNA), каждая из которых содержит несколько точно рассчитанных мест связывания либо для miR-21-5p, либо для miR-146a-5p. Поскольку эти молекулы замкнуты в кольцо, они устойчивы к клеточным ферментам, которые быстро разрушают обычные линейные РНК‑препараты. Исследователи синтезировали эти circRNA in vitro, очистили их от оставшихся линейных фрагментов и подтвердили их кольцевую форму и стабильность с помощью методов гель‑электрофореза и норттерн‑блоттинга.

Испытание петель в стареющих клетках сосудов

Чтобы выяснить, могут ли эти circRNA действительно улучшать поведение клеток, учёные работали с человеческими гладкомышечными клетками сосудов и эндотелиальными клетками, выращенными в культуре и доведёнными до состояния, напоминающего раннее старение. В этих сенесцентных клетках уровни miR-21-5p и miR-146a-5p действительно были выше, чем в молодых клетках. При введении низких доз их кольцевых конструкций уровни circRNA достигали пика примерно через день, а затем постепенно снижались в течение нескольких дней. В этот период целевые микроРНК уменьшались, что указывает на то, что кольца успешно связывали избыток микроРНК.

Более сильные генетические эффекты по сравнению со стандартными анти‑миР препаратами

Команда сравнила свои кольцевые конструкции со стандартными антисмысловыми «анти‑миР» олигонуклеотидами — линейными фрагментами РНК, которые напрямую нейтрализуют микроРНК, но при этом менее стабильны. Важно, что схожего снижения miR-21-5p и miR-146a-5p удалось добиться при значительно меньших концентрациях circRNA. В стареющих гладкомышечных клетках circRNA, нацеленные на miR-21-5p, более явно увеличивали уровни известных защитных мишеней, таких как PTEN и PDCD4, чем подход с анти‑миР. CircRNA против miR-146a-5p аналогично повышали экспрессию нескольких генов, вовлечённых в контроль воспаления и роста клеток. В функциональных тестах circRNA, нацеленные на miR-21, умеренно снижали миграцию гладкомышечных клеток — поведение, которое при избытке способствует утолщению стенки сосуда. Эндотелиальные клетки демонстрировали более мягкие изменения в экспрессии генов, но проявляли улучшения в миграции и пролиферации, что согласуется с повышенной репаративной способностью.

Перспективы и проблемы применения кольцевых РНК в терапии

Хотя эта работа проведена полностью в культуре, она подчёркивает несколько преимуществ кольцевых РНК перед традиционными блокаторами микроРНК: они более стабильны, действуют при более низких дозах и обеспечивают устойчивое, но ограниченное по времени, изменение активности генов. Авторы также отмечают оставшиеся препятствия, такие как необходимость добиваться высокой чистоты, чтобы избежать нежелательных иммунных реакций, и поиск безопасных, эффективных носителей для доставки этих петель в клетки сосудов по всему телу. Тем не менее полученные результаты позволяют предположить, что индивидуально сконструированные RNA‑кольца в будущем могут лечь в основу целевых терапий для подавления вредных микроРНК и сохранения более здоровых сосудов с возрастом.

Цитирование: Böttcher, S., Kalies, K., Knöpp, K. et al. Synthetically designed circRNA can be used to target cardiovascular relevant microRNAs to improve cellular function. Sci Rep 16, 12023 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-46870-7

Ключевые слова: терапия круговой РНК, старение сосудов, ингибирование микроРНК, сердечно-сосудистые заболевания, гладкомышечные клетки сосудов