يمكن استخدام RNA الحلقي المصمم اصطناعياً لاستهداف microRNAs المرتبطة بالقلب والأوعية لتحسين وظيفة الخلايا

لماذا هذا مهم لصحة القلب

مع التقدّم في العمر، تصبح أوعيتنا الدموية أكثر صلابة وتساهم الخلايا التي تتصرّف بشكل غير طبيعي في جدار الوعاء في حدوث النوبات القلبية والسكتات الدماغية وأمراض قلبية وعائية أخرى. تستكشف هذه الدراسة نوعًا جديدًا من الجزيئات القائمة على الـRNA، المصنوعة في المختبر على شكل حلقة صغيرة، والتي يمكنها امتصاص RNAات تنظيمية ضارة داخل خلايا الأوعية. من خلال ترويض هذه الجزيئات الصغيرة لكن الفعالة، يأمل الباحثون في دفع الأوعية الدموية المسنة بلطف نحو سلوكٍ أكثر صحة.

مفاتيح جينية صغيرة تختلّ مع التقدم في العمر

داخل خلايانا، تعمل مقاطع RNA القصيرة المسماة microRNAs كمقابض دقيقة لضبط نشاط الجينات. اثنتان منهما، تُدعى miR-21-5p وmiR-146a-5p، تصبحان مفرطتي النشاط في الأوعية الدموية المسنة وترتبطان بالالتهاب والتندّب والنمو المفرط لخلايا العضلات الملساء الوعائية، وهي الخلايا القابضة التي تساعد الأوعية في المحافظة على شكلها. عندما تصبح هذه الـmicroRNAs كثيرة جداً، فإنها تُسكِت الجينات الواقية التي عادةً ما تقيد تكاثر الخلايا وتخفف الالتهاب، مما يسهم في الأضرار المتدرّجة التي تُرى في الأمراض القلبية الوعائية.

تحويل الحلقات الطبيعية من RNA إلى أدوات علاجية

تستخدم الطبيعة بالفعل حلقات RNA الدائرية كإسفنجات ترتبط بالـmicroRNAs وتمنعها من التداخل مع RNAs الأخرى. مستوحين من ذلك، صمّم الفريق RNAs حلقية اصطناعية، أو circRNAs، كل واحدة تحمل عدة مواقع ارتكاز مُنضبطة بعناية إما لـmiR-21-5p أو لـmiR-146a-5p. وبما أن هذه البنى مغلقة الحلقة، فهي تقاوم الإنزيمات الخلوية التي تفتك بسرعة بالأدوية التقليدية المستقيمة من الـRNA. أنتج الباحثون هذه الـcircRNAs خارج الخلايا، ونقّوها لإزالة القطع الخطية المتبقية، وأكدوا شكلها الدائري واستقرارها باستخدام طرق الجل والنيثرن بلوت.

اختبار الحلقات في خلايا الأوعية المسنة

لمعرفة ما إذا كانت هذه الـcircRNAs تستطيع بالفعل تحسين سلوك الخلايا، عمل العلماء مع خلايا العضلات الملساء الوعائية البشرية والخلايا البطانية المزروعة في المزارع ودفعوها إلى حالة تشبه الشيخوخة المبكرة. في هذه الخلايا المتقدّمة في السن، كانت مستويات miR-21-5p وmiR-146a-5p أعلى بالفعل مما هي عليه في الخلايا الأصغر سناً. عندما قدم الباحثون جرعات منخفضة من البُنى الدائرية، رأوا مستويات circRNA تصل إلى ذروة خلال حوالي يوم ثم تنخفض تدريجيًا على مدى عدة أيام. خلال هذه النافذة، انخفضت الـmicroRNAs المستهدفة، مما يدل على أن الحلقات كانت تربط جزيئات الـmicroRNA الزائدة بنجاح.

تأثيرات جينية أقوى من أدوية مضادات الـmiR التقليدية

قارن الفريق تصاميمهم الدائرية مع أحماض أوليغونوكليوتيد المضاد "anti-miR" القياسية، وهي قطع RNA مستقيمة تحيد الـmicroRNAs مباشرة لكنها أقل استقرارًا. ومن المهم أن الانخفاضات المماثلة في miR-21-5p وmiR-146a-5p تحققت باستخدام تراكيز أقل بكثير من الـcircRNAs. في خلايا العضلات الملساء المسنة، زادت circRNAs المستهدفة لـmiR-21-5p مستويات أهدافه الوقائية المعروفة، مثل PTEN وPDCD4، بوضوح أكثر من نهج الـanti-miR. كما أن circRNAs ضد miR-146a-5p زادت أيضًا من عدة جينات متورطة في التحكم بالالتهاب ونمو الخلايا. في الاختبارات الوظيفية، قلّلت circRNAs المستهدفة لـmiR-21 هجرة خلايا العضلات الملساء بشكل طفيف، وهو سلوك يساهم عند إفراطه في ثخانة جدار الوعاء. أظهرت الخلايا البطانية تغييرات جينية أكثر دقة لكنها سجلت تحسينات في الهجرة والتكاثر، متوافقة مع قدرة إصلاح أفضل.

وعد وتحديات الحلقات RNA للعلاج

على الرغم من أن هذا العمل أُجري بالكامل في أطباق المختبر، إلا أنه يبرز عدة مزايا للحلقات الدائرية مقارنةً بمانعات الـmicroRNA التقليدية: فهي أكثر استقرارًا، تعمل بجرعات أقل، وتوفر إعادة تشكيل مستمرة للنشاط الجيني وإن كانت محدودة زمنياً. يشير المؤلفون أيضًا إلى العقبات المتبقية، مثل ضمان نقاوة عالية لتجنّب استجابات مناعية غير مرغوبة وإيجاد ناقلات آمنة وفعالة يمكنها توصيل هذه الحلقات إلى خلايا الأوعية الدموية في أنحاء الجسم. ومع ذلك، تقترح نتائجهم أن دوائر RNA المصممة خصيصًا قد تشكل يومًا ما أساس علاجات مُفصّلة لتهدئة الـmicroRNAs الضارة والمساعدة في الحفاظ على أوعية دموية أكثر صحة مع التقدم في العمر.

الاستشهاد: Böttcher, S., Kalies, K., Knöpp, K. et al. Synthetically designed circRNA can be used to target cardiovascular relevant microRNAs to improve cellular function. Sci Rep 16, 12023 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-46870-7

الكلمات المفتاحية: علاج RNA حلقي, شيخوخة الأوعية الدموية, تثبيط microRNA, أمراض القلب والأوعية الدموية, خلايا العضلات الملساء الوعائية