Синтез, антиоксидантная и антимикробная активность, молекулярное докинг‑исследование новых производных пиримидина

Новые средства против устойчивых микроорганизмов

Антибиотикорезистентность и трудноизлечимые грибковые инфекции вновь превращают когда‑то рутинные болезни в более опасные. В этом исследовании описана серия новых небольших молекул, разработанных для одновременного нейтрализования вредных микробов и удаления повреждающих «ржавчиноподобных» реагентов в организме. Сочетая классическую органическую химию с современными компьютерными моделями, авторы выделяют одно особенно перспективное соединение, которое поражает ключевой бактериальный фермент и при этом проявляет мощную антиоксидантную активность, указывая на возможность создания лекарств, действующих по нескольким направлениям одновременно.

Создание универсального химического каркаса

Команда сосредоточилась на пиримидинах — классе кольцевых молекул, которые уже встречаются во многих лекарствах и даже в нашей ДНК. Начиная с простого исходного звена — халкона, они прошли серию реакций, чтобы получить более сложные конденсированные кольца, содержащие сера и азот. Такая стратегия породила небольшую библиотеку родственных соединений, пронумерованных от 3 до 11, каждое из которых несло слегка отличающиеся боковые группы. Эти тонкие изменения формы и химического состава были направлены на настройку силы взаимодействия молекул с биологическими мишенями — например, с бактериальными ферментами или нестабильными кислородсодержащими видами, связанными с повреждением клеток.

Испытание антиоксидантной активности

Чтобы проверить, способны ли эти соединения нейтрализовать вредные свободные радикалы, ученые использовали распространенный лабораторный тест на основе пурпурного красителя DPPH. Когда антиоксидант отдаёт электрон или атом водорода этому красителю, раствор бледнеет, и степень побледнения отражает силу антиоксиданта. Несколько новых молекул продемонстрировали заметную активность, но особенно выделялись три — обозначенные 5, 9a и, в особенности, 11. При исследованных концентрациях они уменьшали сигнал красителя почти так же эффективно, как или даже лучше широко применяемого синтетического антиоксиданта BHT. Для соединения 11 потребовалась ещё более низкая концентрация, чтобы снизить уровень радикалов наполовину, что делает его сильнейшим захватчиком радикалов в серии.

Борьба с бактериями и грибами

Тот же набор молекул проверяли против небольшой панели патогенных микроорганизмов: двух распространённых бактерий — Escherichia coli и Bacillus subtilis, и двух проблемных грибов — Aspergillus niger и Candida albicans. В тестах на питательных пластинах растворы соединений распространялись по агару, содержащему эти организмы. Прозрачные зоны вокруг лунок указывали на подавление роста. Большинство соединений давали умеренные зоны ингибирования, но снова 5, 9a и 11 оказались исключительными, формируя широкие и сильные зоны против всех четырёх видов. В некоторых случаях активность соединения 11 близко соответствовала стандартным препаратам, таким как стрептомицин для бактерий и циклохексимид для грибов, что делает его перспективным кандидатом для разработки нового широкого спектра антимикробного средства.

Наблюдение за захватом мишени молекулой

Чтобы понять, почему соединение 11 так эффективно против бактерий, исследователи обратились к компьютерному моделированию его взаимодействия с ДНК‑гирозой — ключевым ферментом, помогающим бактериальной ДНК скручиваться и раскручиваться. Расчёты докинга сначала расположили молекулу в энергетическом кармане фермента, где она, по‑видимому, садилась плотно. Длинные детализированные молекулярно‑динамические симуляции затем отслеживали поведение комплекса на протяжении десятков наносекунд виртуального времени. С связанным соединением 11 структура фермента становилась несколько более компактной и менее «шаткой», особенно в области активного центра, что указывает на плотное и стабилизирующее сцепление. Расчёты энергии связывания показали, что привлекательные силы между препаратом и белком с лихвой компенсируют энергетическую стоимость вытеснения молекул воды, подтверждая сильное благоприятное взаимодействие.

Почему это важно для будущих лекарств

В совокупности синтез, лабораторные испытания и компьютерные симуляции создают согласованную картину. Тщательно формируя пиримидиновые кольца, команда получила молекулы, которые не только поглощают вредные радикалы, но и прочно фиксируются на жизненно важном бактериальном ферменте. В частности, соединение 11 сочетает мощное антиоксидантное действие с антибактериальной и противогрибковой активностью на уровне существующих препаратов и получает атомно‑детерминированное объяснение своего механизма. Хотя эти молекулы пока находятся в ранней экспериментальной стадии, они демонстрируют, как сочетание синтеза, биологического скрининга и цифрового моделирования может ускорить поиск новых средств, одновременно борющихся с инфекцией и окислительным повреждением.

Цитирование: Khalaf, H.S., El-Rashedy, A.A., Abd El-Gwaad, A.A. et al. Synthesis, antioxidant and antimicrobial activities, molecular docking study of new pyrimidine derivatives. Sci Rep 16, 12354 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-45654-3

Ключевые слова: производные пиримидина, антибактериальные препараты, антиоксиданты, ингибиторы ДНК‑гирозы, дизайн лекарств