Onderzoek naar varenicline en tropisetron bij latent inhibitie en herkenning van nieuwe objecten bij muizen

Waarom dit onderzoek belangrijk is voor denkproblemen

Mensen met schizofrenie hebben vaak moeite met aandacht, geheugen en probleemoplossing, en er zijn momenteel geen goedgekeurde medicijnen die deze denkproblemen betrouwbaar verbeteren. Deze studie onderzoekt of twee bestaande geneesmiddelen, oorspronkelijk ontwikkeld voor andere toepassingen, samen bepaalde vormen van leren en geheugen bij muizen kunnen versterken. Omdat beide middelen al ervaring hebben in mensen, kunnen de bevindingen richting geven aan toekomstige behandelingen voor cognitieve stoornissen bij schizofrenie en aanverwante aandoeningen.

Twee medicijnen met een gemeenschappelijk hersendoel

De onderzoekers concentreerden zich op varenicline en tropisetron, medicijnen die beter bekend zijn als hulpmiddel om te stoppen met roken of ter voorkoming van misselijkheid. Beide werken in op een specifieke familie van hersenreceptoren die reageren op de boodschapper acetylcholine, die een centrale rol speelt bij aandacht en geheugen. Deze receptoren, nicotinerge receptoren genoemd, komen in hoge concentraties voor in hersengebieden die belangrijk zijn voor denken, zoals de hippocampus en prefrontale cortex, en hun functie is veranderd bij schizofrenie. Vroegere studies bij dieren en mensen suggereerden dat activering van deze receptoren bepaalde mentale vermogens kan aanscherpen, wat het team ertoe bracht te onderzoeken of varenicline en tropisetron de cognitie kunnen verbeteren, afzonderlijk of in combinatie.

Testen van aandacht voor wat ertoe doet

Een van de belangrijkste mentale vaardigheden die bij schizofrenie is aangetast, is het vermogen irrelevante informatie te negeren. De wetenschappers modelleerden dit bij muizen met een leerfenomeen genaamd latent inhibitie. Muizen maken eerst een geluid mee dat geen consequenties heeft; later wordt datzelfde geluid gekoppeld aan een milde schok, en de dieren leren deze te verwachten door hun drinken te onderbreken wanneer het geluid klinkt. Normaal vertraagt eerdere onschuldige blootstelling aan het geluid dit leerproces, omdat de dieren hebben geleerd het als onbelangrijk te beschouwen. Deze vertraging is het effect van latent inhibitie. In de studie veranderde tropisetron dit patroon niet. Varenicline versterkte echter de latent inhibitie onder omstandigheden waarin deze zwak was bij controlemuizen, wat wijst op een verbetering van selectieve aandacht. Verrassend genoeg verdween dit gunstige effect van varenicline op latent inhibitie wanneer de twee middelen samen werden toegediend, wat duidt op een complexe interactie tussen hen in hoe de hersenen irrelevante signalen filteren.

Onderzoeken van geheugen voor nieuwe dingen

Vervolgens onderzocht het team herkenningsgeheugen — het vermogen een vertrouwd object van een nieuw object te onderscheiden — met een veelgebruikte test waarin muizen twee objecten in een arena verkennen. Na een pauze van 24 uur wordt één object vervangen door een nieuw object. Dieren met goed geheugen brengen van nature meer tijd door met het onderzoeken van het nieuwe object. Onder de hier gebruikte omstandigheden toonden controlemuizen slechts een geringe discriminatie, waardoor er ruimte was om verbetering te detecteren. Wanneer ze afzonderlijk werden toegediend, verbeterden noch varenicline noch tropisetron de prestaties significant: de muizen herkenden het nieuwe object nog steeds, maar niet beter dan onbehandelde dieren. Belangrijk is dat de middelen niet veranderden hoeveel tijd de muizen in totaal besteedden aan verkennen, zodat de resultaten niet verklaard werden door veranderingen in basisactiviteit of nieuwsgierigheid.

Beter samen voor het geheugen

Wanneer varenicline en tropisetron samen werden toegediend, veranderde het beeld. Muizen die de combinatie kregen, toonden een duidelijk grotere neiging het nieuwe object te verkennen, bij alle geteste dosiscombinaties, vergeleken met controledieren. Hun totale verkentijd en algemene activiteit bleven vergelijkbaar met die van de controles, wat duidt op een specifieke verbetering in herkenningsgeheugen in plaats van een algemeen opwekkend effect. Analyses suggereerden dat de verbetering groter was dan wat je simpelweg zou verwachten door de bescheiden individuele effecten van elk middel op te tellen, wat wijst op een synergetische interactie in de hersencircuits die geheugen ondersteunen.

Wat dit zou kunnen betekenen voor toekomstige behandelingen

Voor niet‑specialisten is de kernboodschap dat dezelfde twee medicijnen het ene denkproces kunnen verbeteren terwijl ze het andere verstoren, afhankelijk van hoe ze worden gecombineerd en wat er wordt gemeten. Varenicline afzonderlijk verbeterde het vermogen van muizen om eerder onschuldige, irrelevante geluiden te negeren — een functie die vaak verstoord is bij schizofrenie. Toch leek tropisetron dit voordeel te blokkeren wanneer beide samen werden gegeven. Daarentegen verbeterde de combinatie duidelijk het geheugen voor nieuwe objecten, ook al leverde elk middel afzonderlijk weinig effect in deze taak. Omdat beide medicijnen al bekende bijwerkingen hebben die samenhangen met een ander receptorsysteem (de 5‑HT3‑receptor), zou combinatiegebruik bijwerkingen mogelijk kunnen opheffen. Al met al suggereert de studie dat zorgvuldig afgestemde combinaties die nicotinerge receptoren targeten op termijn deel kunnen uitmaken van behandelingen voor de cognitieve problemen die het dagelijks leven voor veel mensen met schizofrenie zo moeilijk maken, en illustreert ze tegelijk hoe subtiel het evenwicht in hersenchemie moet zijn om gezond denken te ondersteunen.

Bronvermelding: Lizarraga-Valderrama, L.R., Williams, S., Watson, D.J.G. et al. Investigation of varenicline and tropisetron in latent inhibition and novel object recognition in mice. Sci Rep 16, 11823 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41544-w

Trefwoorden: schizofrenie cognitie, nicotinerge receptoren, varenicline, tropisetron, herkenning van nieuwe objecten