חקר וָרֶנִיקְלִין וטְרוֹפִּיזֶטְרוֹן בהשתקת למידה (latent inhibition) ובזיהוי עצם חדש בעכברים

מדוע המחקר הזה חשוב לבעיות חשיבה

אנשים עם סכיזופרניה סובלים לעתים קרובות מקשיים בתשומת לב, בזיכרון ובפתרון בעיות, וכעת אין תרופות מאושרות שמשפרות באופן אמין את בעיות החשיבה האלה. מחקר זה בוחן האם שתי תרופות קיימות, שפיתחו במקור לשימושים אחרים, עשויות לעבוד יחד כדי לשפר סוגים מסוימים של למידה וזיכרון בעכברים. מאחר שלשתי התרופות כבר יש ניסיון בשימוש בבני אדם, הממצאים עשויים לסייע לכוון טיפולים עתידיים לפגיעה קוגניטיבית בסכיזופרניה ובמחלות קרובות.

שתי תרופות עם יעד מוחי משותף

החוקרים התרכזו בוָרֶנִיקְלִין ובטְרוֹפִּיזֶטְרוֹן, תרופות הידועות יותר כסייעות להפסקת עישון או למניעת בחילות. שתיהן פועלות על משפחה מסוימת של קולטנים במוח המגיבים לנוירוטרנסמיטר אציטילכולין, הממלא תפקיד מרכזי בתשומת לב ובזיכרון. קולטנים אלה, הנקראים קולטני ניקוטין, מרוכזים באזורים מוחיים חשובים לחשיבה, כגון ההיפוקמפוס וקליפת המוח הקדמית, ותפקודם משתנה בסכיזופרניה. עבודות קודמות בבעלי חיים ובאדם הציעו כי הפעלת קולטנים אלה יכולה לחדד יכולות מנטליות מסוימות, מה שהוביל את הצוות לשאול האם וָרֶנִיקְלִין וטְרוֹפִּיזֶטְרוֹן עשויים לשפר קוגניציה כל אחד בנפרד או בשילוב.

בדיקת תשומת לב למה שחשוב

אחת המיומנויות המנטליות המרכזיות המושפעות בסכיזופרניה היא היכולת להתעלם ממידע שאינו רלוונטי. המדענים מידדו זאת בעכברים באמצעות תופעת למידה הנקראת השתקת למידה (latent inhibition). בעכברים נחשפים תחילה לקול שאין לו השלכה; מאוחר יותר אותו קול מזוּג עם זעזוע קל בכף הרגל, והחיות לומדות לצפות לו על‑ידי הפסקת שתייה כשהקול מושמע. בדרך כלל, חשיפה קודמת לחוסר נזק לקול מאיטה את הלמידה הזו, כי החיות למדו להתייחס אליו כלא חשוב. ההאטה הזו היא אפקט השתקת הלמידה. במחקר, טְרוֹפִּיזֶטְרוֹן לבדו לא שינה דפוס זה. וָרֶנִיקְלִין, עם זאת, חיזק את השתקת הלמידה בתנאים שבהם היא הייתה חלשה בעכברי הביקורת, מה שמרמז על שיפור בתשומת לב סלקטיבית. באופן מפתיע, כאשר שתי התרופות ניתנו יחד, ההשפעה המיטיבה של וָרֶנִיקְלִין על השתקת הלמידה נעלמה, מה שמצביע על אינטראקציה מורכבת ביניהן באופן שבו המוח מסנן רמזים לא רלוונטיים.

בחינת זיכרון לדברים חדשים

הצוות בדק אחר כך זיכרון זיהוי—היכולת להבדיל בין עצם מוכר ועצם חדש—באמצעות מבחן נפוץ שבו עכברים חוקרים שני חפצים בזירה. לאחר השהייה של 24 שעות, אחד החפצים מוחלף בחפץ חדש. בעלי זיכרון טוב מוצאים לפי טבעם יותר זמן החוקרים את החפץ החדש. בתנאים הספציפיים ששומשו כאן, עכברי הביקורת הראו אבחנה צנועה בלבד, מה שהשאיר מרווח לגילוי שיפור. כאשר ניתנה כל אחת מהתרופות לבד, לא נצפה שיפור משמעותי בביצוע: העכברים עדיין זיהו את החפץ החדש, אך לא יותר טוב מהחיות שלא טופלו. חשוב לציין שהתרופות לא שינו את משך החקירה הכולל של העכברים, כך שהממצאים לא הוסברו על ידי שינוי בפעילות בסיסית או בסקרנות.

שיפור משותף בזיכרון

כאשר וָרֶנִיקְלִין וטְרוֹפִּיזֶטְרוֹן ניתנו יחד, התמונה השתנתה. עכברים שקיבלו את הצירוף הראו נטייה גבוהה באופן בולט לחקור את החפץ החדש בכל זוג מינונים שנבדק, בהשוואה לעכברי הביקורת. זמן החקירה הכולל שלהם והפעילות הכללית נותרו דומים לביקורת, מה שמצביע על שיפור ספציפי בזיכרון זיהוי ולא על אפקט התעוררות כללי. ניתוחים הציעו כי השיפור היה גדול יותר ממה שהייתה צפויה מתוספת של ההשפעות הצנועות של כל תרופה בנפרד, מה שמרמז על אינטראקציה סינרגטית במעגלים המוחיים התומכים בזיכרון.

מה זה עשוי להצביע לגבי טיפולים עתידיים

ללא‑מומחה, המסר המרכזי הוא ששתי התרופות האלה יכולות לסייע בתהליך חשיבתי אחד תוך שהן מפריעות לאחר, בהתאם לאופן שבו משולבות ומה שמודדים. וָרֶנִיקְלִין לבדו שיפרה את יכולתם של העכברים להתעלם מקולות שנחשבו בעבר לחסרי חשיבות—תפקוד שלרוב מופר בסכיזופרניה. יחד עם זאת, טְרוֹפִּיזֶטְרוֹן נראה כחוסם את התועלת הזו כאשר השתיים ניתנו במקביל. לעומת זאת, השילוב שיפר בצורה ברורה את זיכרון החפצים החדשים, אף שכל אחת מהתרופות בנפרד עשתה מעט במשימה זו. מכיוון שלשתי התרופות ידועים תופעות לוואי הקשורות למערכת מוחית אחרת (קולטן 5‑HT3), שילובן עשוי גם לאפשר שהשפעות לוואי יחלקו ביניהן ויפחתו. בסך הכל, המחקר מציע כי שילובים מכוונים בקפידה המחדירים השפעה על קולטני ניקוטין עשויים יום אחד להיות חלק מטיפולים לבעיות קוגניטיביות שמקשות על חיי היומיום של רבים עם סכיזופרניה, ובו בזמן מדגים עד כמה עדינה חייבת להיות האיזון של כימיה מוחית כדי לתמוך בחשיבה בריאה.

ציטוט: Lizarraga-Valderrama, L.R., Williams, S., Watson, D.J.G. et al. Investigation of varenicline and tropisetron in latent inhibition and novel object recognition in mice. Sci Rep 16, 11823 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41544-w

מילות מפתח: שיפור קוגניציה בסכיזופרניה, קולטני ניקוטין, וָרֶנִיקְלִין, טְרוֹפִּיזֶטְרוֹן, זיהוי עצם חדש