“La carenza di SHANK3 altera le dinamiche dei progenitori precoci e rivela vie condivise con la neurodegenerazione”

Perché è importante per le famiglie e per il cervello

La sindrome di Phelan‑McDermid è una condizione genetica rara che spesso comporta autismo, disabilità intellettiva e una preoccupante perdita di abilità in adolescenza o in età adulta. Questo studio esplora come le alterazioni di un singolo gene, SHANK3, possano riverberare dalle singole cellule cerebrali fino all’attività dell’intero cervello, rivelando collegamenti tra lo sviluppo cerebrale precoce e problemi in età avanzata che assomigliano a malattie neurodegenerative.

Da un singolo gene a una condizione complessa

I ricercatori si sono concentrati su persone la cui sindrome di Phelan‑McDermid è dovuta unicamente a difetti in SHANK3, evitando variazioni genetiche aggiuntive che avrebbero potuto confondere l’interpretazione. Hanno prelevato cellule del sangue da nove individui affetti e sette controlli e le hanno riprogrammate in cellule staminali, guidandole poi a diventare neuroni in vitro. Hanno inoltre registrato l’attività cerebrale con EEG in un gruppo più ampio di persone con la sindrome e controlli abbinati. Questo ha permesso di confrontare cambiamenti nell’espressione genica, nel comportamento cellulare e nelle reti cerebrali all’interno della stessa condizione.

I costruttori precoci del cervello vanno fuori programma

Analizzando l’espressione genica nei neuroni coltivati in laboratorio, il team ha trovato quasi mille geni differenzialmente regolati nelle cellule carenti di SHANK3. Molti di questi geni regolano il ciclo cellulare, la riparazione del DNA e l’uso dell’energia. Con l’analisi di rete, gli autori hanno identificato gruppi di geni legati alla crescita cerebrale precoce, alla divisione cellulare e alla sintesi proteica. Questi gruppi genici erano fortemente associati a caratteristiche cliniche come crisi epilettiche, problemi di linguaggio e in particolare regressione dello sviluppo. Molti degli stessi geni sono stati implicati in autismo, disturbo da deficit di attenzione/iperattività e in malattie neurodegenerative come l’Alzheimer.

I progenitori permangono, i neuroni restano indietro

Lo studio si è poi focalizzato sui progenitori precoci, le cellule costruttrici che generano neuroni maturi e cellule di supporto. Nelle colture prive di SHANK3 si osservava un maggior numero di progenitori apicali e progenitori intermedi in divisione attiva rispetto ai controlli. Queste cellule mostravano una progressione alterata attraverso il ciclo cellulare, tendendo ad accumularsi nelle fasi di copia del DNA anziché nei periodi di quiescenza. Tuttavia, ai tempi analizzati, il numero finale di giovani neuroni e cellule gliali era simile tra i gruppi. Ciò suggerisce che la carenza di SHANK3 altera la tempistica e la dinamica della produzione cellulare precoce nel cervello, più che bloccare semplicemente la differenziazione verso i neuroni.

Rami più deboli ma reti più eccitabili

I neuroni derivati da cellule carenti di SHANK3 avevano corpi cellulari più piccoli e meno punti di contatto tra i prolungamenti e il soma, indicando una struttura complessiva più semplice. A livello sinaptico c’erano meno «puncta» postsinaptici, ma i punti di contatto rimanenti su entrambi i lati erano più grandi. Le registrazioni elettriche simultanee da molti neuroni hanno mostrato raffiche con più spike, suggerendo una tendenza all’iper‑eccitabilità. Nell’EEG delle persone con sindrome di Phelan‑McDermid i ricercatori hanno osservato connessioni più forti tra regioni cerebrali nelle ritmicità più veloci (alfa, beta e soprattutto gamma) e connessioni più deboli nelle ritmiche lente theta, spesso associate a memoria e attenzione. Questi schemi non dipendevano dal tipo o dalla grandezza specifica della mutazione in SHANK3.

Vie condivise con la neurodegenerazione

Confrontando i loro moduli genici con grandi database genetici, gli autori hanno trovato che i moduli correlati a SHANK3 si sovrappongono a geni implicati in disabilità intellettiva, autismo, disturbi dell’attenzione e diverse malattie neurodegenerative. Alcuni moduli ricchi di geni del ciclo cellulare e mitocondriali erano particolarmente associati alla regressione nella sindrome di Phelan‑McDermid. Questo supporta l’idea che interruzioni precoci nella produzione e manutenzione delle cellule cerebrali possano predisporre a declini successivi che assomigliano a forme di demenza a insorgenza precoce.

Cosa significa per il futuro

Per i non specialisti, il messaggio principale è che SHANK3 non si limita a facilitare la comunicazione sinaptica tra neuroni. Regola anche come le cellule cerebrali precoci si dividono, maturano e si connettono in reti bilanciate. Quando SHANK3 manca, i progenitori si moltiplicano in modo anomalo, i neuroni diventano strutturalmente più semplici ma ipereccitabili, e le reti cerebrali su larga scala tendono all’iperconnettività. Questi cambiamenti combinati possono spiegare perché le persone con la sindrome di Phelan‑McDermid possono perdere abilità nel tempo e perché la loro condizione condivide vie biologiche sia con l’autismo sia con malattie neurodegenerative, indicando nuovi bersagli per future terapie e biomarcatori.

Citazione: Varella-Branco, E., Shephard, E., Toledo, V.H.C. et al. “SHANK3 deficiency alters early progenitor dynamics and reveals shared pathways with neurodegeneration”. Mol Psychiatry 31, 3033–3048 (2026). https://doi.org/10.1038/s41380-025-03433-y

Parole chiave: sindrome di Phelan‑McDermid, SHANK3, neurosviluppo, neurodegenerazione, connettività cerebrale