“La deficiencia de SHANK3 altera la dinámica temprana de los progenitores y revela vías compartidas con la neurodegeneración”

Por qué importa para las familias y el cerebro

El síndrome de Phelan-McDermid es una afección genética rara que a menudo incluye autismo, discapacidad intelectual y una preocupante pérdida de habilidades en la adolescencia o la edad adulta. Este estudio profundiza en cómo los cambios en un único gen llamado SHANK3 pueden propagarse desde células cerebrales individuales hasta la actividad de todo el cerebro, revelando vínculos entre el desarrollo temprano y problemas de la vida adulta que recuerdan a enfermedades neurodegenerativas.

De un solo gen a una condición compleja

Los investigadores se centraron en personas cuyo síndrome de Phelan-McDermid está causado únicamente por fallos en SHANK3, evitando cambios genéticos adicionales que pudieran confundir los resultados. Tomaron células sanguíneas de nueve personas afectadas y siete controles y las reprogramaron a células madre, para luego dirigir esas células a convertirse en neuronas en el laboratorio. También registraron la actividad cerebral mediante EEG en un grupo mayor de personas con el síndrome y controles emparejados. Esto les permitió comparar cambios en la expresión génica, el comportamiento celular y las redes cerebrales dentro de la misma condición.

Los constructores tempranos del cerebro se desincronizan

Cuando el equipo analizó la actividad génica en las neuronas cultivadas, encontró casi mil genes funcionando de forma diferente en las células deficientes en SHANK3. Muchos de esos genes participan en el control del ciclo celular, la reparación del ADN y el uso de energía. Con análisis de redes, los autores identificaron grupos de genes relacionados con el crecimiento cerebral temprano, la división celular y la producción de proteínas. Estos grupos génicos estuvieron fuertemente asociados con rasgos clínicos como convulsiones, problemas del habla y, especialmente, regresión del desarrollo. Muchos de esos mismos genes se han implicado en autismo, trastorno por déficit de atención e hiperactividad y enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.

Los progenitores se prolongan, las neuronas se retrasan

El estudio se centró luego en los tempranos «progenitores», las células que originan las neuronas maduras y las células gliales. En los cultivos sin SHANK3 normal hubo más progenitores apicales y progenitores intermedios activamente en división en comparación con los controles. Estas células mostraron una progresión alterada por el ciclo celular, tendiendo a acumularse en las fases de copia del ADN en lugar de en reposo. Sin embargo, en los puntos temporales examinados, los números finales de neuronas jóvenes y células gliales fueron similares entre los grupos. Esto sugiere que la deficiencia de SHANK3 altera el ritmo y la dinámica de la producción temprana de células cerebrales, más que impedir simplemente que las células se conviertan en neuronas.

Ramas más débiles pero redes más excitables

Las neuronas derivadas de células con deficiencia de SHANK3 tenían somas más pequeños y menos puntos de conexión de las fibras nerviosas al soma, lo que indica una estructura global más simple. A nivel sináptico había menos «puntos» postsinápticos, pero los puntos de contacto restantes en ambos lados eran de mayor tamaño. Los registros eléctricos de muchas neuronas a la vez mostraron ráfagas con más picos, lo que apunta a una tendencia a la hiperexcitabilidad. En los EEG de personas con síndrome de Phelan-McDermid, los investigadores observaron conexiones más fuertes entre regiones cerebrales en ritmos rápidos (alfa, beta y, especialmente, gamma) y conexiones más débiles en ritmos lentos theta, que suelen asociarse a la memoria y la atención. Estos patrones no dependieron del tipo exacto o del tamaño de la mutación en SHANK3.

Vías compartidas con la neurodegeneración

Al comparar sus redes génicas con grandes bases de datos genéticos, los autores hallaron que los módulos relacionados con SHANK3 se solapan con genes implicados en discapacidad intelectual, autismo, trastornos de atención y varias enfermedades neurodegenerativas. Algunos módulos ricos en genes del ciclo celular y mitocondriales se asociaron de forma destacada con la regresión en el síndrome de Phelan-McDermid. Esto respalda la idea de que las alteraciones en la producción y el mantenimiento de células cerebrales en la infancia pueden predisponer a declives posteriores que se parecen a una demencia de inicio precoz.

Qué significa esto de cara al futuro

Para el público general, el mensaje principal es que SHANK3 hace más que facilitar la comunicación sináptica entre neuronas. También regula cómo las células tempranas del cerebro se dividen, maduran y se conectan formando redes equilibradas. Cuando falta SHANK3, los progenitores se multiplican de forma anómala, las neuronas se vuelven estructuralmente más simples pero demasiado excitables, y las redes cerebrales a gran escala tienden a un estado hiperconectado. Estos cambios combinados pueden explicar por qué las personas con síndrome de Phelan-McDermid pueden perder habilidades con el tiempo y por qué su condición comparte vías biológicas tanto con el autismo como con enfermedades neurodegenerativas, señalando nuevos objetivos para futuras terapias y biomarcadores.

Cita: Varella-Branco, E., Shephard, E., Toledo, V.H.C. et al. “SHANK3 deficiency alters early progenitor dynamics and reveals shared pathways with neurodegeneration”. Mol Psychiatry 31, 3033–3048 (2026). https://doi.org/10.1038/s41380-025-03433-y

Palabras clave: Síndrome de Phelan-McDermid, SHANK3, neurodesarrollo, neurodegeneración, conectividad cerebral