« Le déficit en SHANK3 modifie la dynamique des progéniteurs précoces et révèle des voies communes avec la neurodégénérescence »

Pourquoi c’est important pour les familles et le cerveau

Le syndrome de Phelan‑McDermid est une maladie génétique rare qui s’accompagne souvent d’autisme, d’un trouble intellectuel et d’une perte inquiétante de compétences à l’adolescence ou à l’âge adulte. Cette étude examine comment des altérations d’un seul gène, SHANK3, peuvent se propager des cellules cérébrales individuelles jusqu’à l’activité de l’ensemble du cerveau, mettant en lumière des liens entre le développement cérébral précoce et des problèmes ultérieurs qui ressemblent à des maladies neurodégénératives.

D’un gène unique à une condition complexe

Les chercheurs se sont concentrés sur des personnes dont le syndrome de Phelan‑McDermid est causé uniquement par des anomalies de SHANK3, évitant ainsi des variations génétiques supplémentaires susceptibles de compliquer l’interprétation. Ils ont prélevé des cellules sanguines de neuf personnes affectées et de sept témoins, les ont reprogrammées en cellules souches, puis guidées vers un destin neuronal en laboratoire. Ils ont aussi enregistré l’activité cérébrale par EEG chez un groupe plus large de personnes porteuses du syndrome et chez des témoins appariés. Cela leur a permis de comparer les changements d’expression génique, le comportement cellulaire et les réseaux cérébraux au sein de la même condition.

Les bâtisseurs précoces du cerveau se déphasent

En analysant l’expression génique dans des neurones cultivés, l’équipe a identifié près d’un millier de gènes dysrégulés dans les cellules déficientes en SHANK3. Beaucoup de ces gènes régulent le cycle cellulaire, la réparation de l’ADN et le métabolisme énergétique. Grâce à une analyse en réseau, les auteurs ont mis au jour des modules géniques liés à la croissance cérébrale précoce, à la division cellulaire et à la production protéique. Ces groupes de gènes étaient fortement associés à des manifestations cliniques telles que les crises épileptiques, les troubles de la parole et, en particulier, la régression développementale. Nombre de ces mêmes gènes ont été impliqués dans l’autisme, le trouble du déficit de l’attention avec hyperactivité et des maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer.

Les cellules progénitrices persistent, les neurones prennent du retard

Les auteurs ont ensuite examiné de plus près les cellules « progénitrices » précoces, ces bâtisseurs qui donnent naissance aux neurones matures et aux cellules gliales. Dans les cultures dépourvues de SHANK3 normal, on observait davantage de progéniteurs apicaux et de progéniteurs intermédiaires en division active par rapport aux témoins. Ces cellules présentaient une progression altérée du cycle cellulaire, tendant à s’accumuler dans les phases de copie de l’ADN plutôt que dans des phases de repos. Pourtant, aux moments étudiés, les effectifs finaux de jeunes neurones et de cellules gliales étaient similaires entre les groupes. Cela suggère que le déficit en SHANK3 perturbe la temporalité et la dynamique de la production cellulaire précoce du cerveau, plutôt que d’empêcher simplement la différenciation en neurones.

Branches plus faibles mais réseaux plus excitables

Les neurones dérivés de cellules déficientes en SHANK3 présentaient des soma plus petits et moins de points de contact des fibres nerveuses au soma, indiquant une architecture globale plus simple. Au niveau synaptique, il y avait moins de « puncta » postsynaptiques, mais les zones de contact restantes des deux côtés étaient plus grandes. Des enregistrements électriques simultanés de nombreux neurones ont montré des rafales comportant plus de décharges, témoignant d’une tendance à l’hyperexcitabilité. Dans les EEG des personnes atteintes du syndrome de Phelan‑McDermid, les chercheurs ont observé des connexions renforcées entre régions cérébrales dans des rythmes rapides (alpha, bêta et surtout gamma) et des connexions affaiblies dans les rythmes lents thêta, souvent liés à la mémoire et à l’attention. Ces schémas ne dépendaient pas du type ou de la taille exacte de la mutation SHANK3.

Voies communes avec la neurodégénérescence

En comparant leurs réseaux géniques avec de vastes bases de données génétiques, les auteurs ont trouvé que des modules liés à SHANK3 chevauchent des gènes impliqués dans le handicap intellectuel, l’autisme, les troubles de l’attention et plusieurs maladies neurodégénératives. Certains modules riches en gènes du cycle cellulaire et mitochondriaux étaient particulièrement associés à la régression dans le syndrome de Phelan‑McDermid. Cela étaye l’idée que des perturbations précoces dans la production et le maintien des cellules cérébrales peuvent préparer le terrain à des déclins ultérieurs rappelant des démences d’apparition précoce.

Ce que cela implique pour l’avenir

Pour un public non spécialiste, le message principal est que SHANK3 fait davantage que faciliter la communication synaptique des neurones. Il participe aussi à la régulation de la division, de la maturation et du câblage des cellules cérébrales précoces en réseaux équilibrés. En l’absence de SHANK3, les progéniteurs se multiplient de façon anormale, les neurones deviennent structurellement plus simples mais excessivement excitable, et les réseaux cérébraux à grande échelle dérivent vers un état hyperconnecté. Ces changements combinés peuvent expliquer pourquoi certaines personnes atteintes du syndrome de Phelan‑McDermid perdent des compétences au fil du temps et pourquoi leur condition partage des voies biologiques avec l’autisme et les maladies neurodégénératives, ouvrant des pistes pour de futurs traitements et biomarqueurs.

Citation: Varella-Branco, E., Shephard, E., Toledo, V.H.C. et al. “SHANK3 deficiency alters early progenitor dynamics and reveals shared pathways with neurodegeneration”. Mol Psychiatry 31, 3033–3048 (2026). https://doi.org/10.1038/s41380-025-03433-y

Mots-clés: Syndrome de Phelan-McDermid, SHANK3, neurodéveloppement, neurodégénérescence, connectivité cérébrale