La ferroptosis inhibe los comportamientos biológicos de las células de glioma al reducir el nivel de transcripción de Galectina-9 mediante Acetil-HMGB1 extracelular

Por qué importa este estudio sobre cáncer cerebral

Los gliomas están entre los tumores cerebrales más letales y, pese a cirugía, radiación y quimioterapia, muchos pacientes experimentan recaídas. Este estudio explora una forma de muerte celular recientemente reconocida, la ferroptosis, y cómo podría aprovecharse para frenar el crecimiento del glioma. Al desvelar cómo la ferroptosis modifica el comportamiento de las células tumorales y su interacción con el sistema inmunitario, el trabajo señala posibles dianas farmacológicas que podrían hacer que los tumores cerebrales sean menos invasivos y más fáciles de tratar.

Una vía distinta para la muerte de las células tumorales

La mayoría conoce que las células cancerosas evitan la “muerte celular programada” como la apoptosis. La ferroptosis es una forma más reciente de muerte celular dependiente del hierro, impulsada por un daño descontrolado en las membranas celulares. Las células de glioma tienen una alta demanda de hierro, lo que las hace particularmente vulnerables a la ferroptosis si se les impulsa en la dirección adecuada. Los investigadores emplearon un compuesto llamado erastina para desencadenar la ferroptosis en una línea celular humana de glioma cultivada en el laboratorio. Lo confirmaron midiendo un aumento de especies reactivas de oxígeno, moléculas químicamente agresivas que indican estrés oxidativo intenso dentro de las células.

Cómo las señales de estrés salen de la célula tumoral

El equipo se centró en una molécula llamada HMGB1, normalmente localizada en el núcleo celular pero capaz de moverse fuera de la célula cuando ésta está estresada o muriendo. Una forma químicamente modificada, acetil-HMGB1, puede actuar como señal de peligro en el entorno tumoral. Los científicos hallaron que al inducir ferroptosis, las células de glioma liberaron mucho más acetil-HMGB1 al medio de cultivo. También demostraron que un proceso básico de reciclaje intracelular, la autofagia, contribuye tanto a impulsar la ferroptosis como a la liberación de acetil-HMGB1: aumentar la autofagia elevó la liberación, mientras que bloquearla la redujo.

Haciendo que las células tumorales sean menos invasivas y más frágiles

Seguidamente, los investigadores se preguntaron qué implicaban estos cambios para la agresividad de las células de glioma. En ensayos de invasión que imitan el desplazamiento de células tumorales a través de barreras tisulares, las células sometidas a ferroptosis fueron mucho menos capaces de atravesar una membrana, lo que sugiere una menor capacidad invasiva. Su tasa de crecimiento disminuyó y más células experimentaron apoptosis, otra forma de muerte programada. Cuando el equipo bloqueó el acetil-HMGB1 extracelular con un compuesto derivado del regaliz (ácido glicirrízico), estos beneficios se perdieron en parte: la invasión y el crecimiento aumentaron de nuevo y la apoptosis disminuyó. Esto indica que el acetil-HMGB1 liberado durante la ferroptosis no es solo un subproducto, sino que contribuye activamente a frenar la agresividad tumoral, con la autofagia ayudando a sostener este efecto.

Conectando la muerte celular con los “frenos” inmunitarios

El estudio se centró luego en los puntos de control inmunitarios, moléculas que actúan como interruptores de encendido/apagado para el ataque inmunitario. Las células de glioma a menudo explotan estos puntos de control para esconderse del sistema inmunitario. Los investigadores midieron la actividad de cuatro genes de este tipo en células de glioma tras inducir la ferroptosis. Dos de ellos, CD155 y galectina-9, se redujeron claramente, mientras que CD80 y el propio HMGB1 no variaron mucho a nivel génico. Cuando indujeron simultáneamente la ferroptosis y bloquearon el acetil-HMGB1, solo la galectina-9 pasó de una expresión baja a una más alta, mientras que CD155 permaneció baja. Inhibir la autofagia también atenuó la caída de galectina-9. En conjunto, estos resultados sugieren una cadena de eventos específica: ferroptosis → autofagia → liberación de acetil-HMGB1 → reducción de la actividad génica de galectina-9.

Qué podría significar para futuros tratamientos de tumores cerebrales

Se sabe que la galectina-9 contribuye a crear un entorno inmunosupresor que protege a los tumores del ataque. Al mostrar que la ferroptosis puede disminuir los niveles de galectina-9 mediante la liberación de acetil-HMGB1, este trabajo traza una vía potencial para debilitar las células de glioma y dificultar su evasión de las defensas inmunitarias. Aunque el estudio se realizó en una sola línea celular y faltan por resolver detalles importantes de la vía de señalización, pone de relieve la ferroptosis y el eje acetil-HMGB1/galectina-9 como dianas prometedoras. A largo plazo, fármacos que activen de forma segura esta vía, o que imiten sus efectos, podrían complementar las terapias existentes y ayudar a inclinar la balanza frente a los tumores cerebrales.

Cita: Xu, Y., Tan, G. & Zhu, R. Ferroptosis inhibits biological behaviors of glioma cells by downregulating Galectin-9 transcriptional level via extracellular Acetyl-HMGB1. Sci Rep 16, 10681 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-45969-1

Palabras clave: glioma, ferroptosis, puntos de control inmunitarios, HMGB1, galectina-9