感染Candidozyma auris的Galleria mellonella幼虫：人源化单克隆抗体Dia-T51的作用及其与两性霉素B的协同效应

为何需要对抗真菌感染的新工具

致命性真菌感染在全球医院中日益严重，尤其威胁那些免疫系统已受损的患者。最令人担忧的罪魁之一是Candida auris，这种酵母菌对多种常规药物具抗性，且能在重症监护病房内迅速传播。本研究考察了一种新型生物治疗——人源化抗体Dia-T51，并测试其是否能保护生物体免受C. auris侵害，以及是否能增强现有抗真菌药物的疗效，研究中使用昆虫幼虫作为模拟人类感染的简单模型。

日益猖獗的危险真菌

Candida auris迅速成为一项全球优先公共卫生威胁，因为它难以检测、难以治疗，并能在医院表面存活。许多因该真菌引起的血流感染患者死亡，部分原因是该生物通常同时对多类药物具耐药性。同时，我们的抗真菌药物储备有限，像两性霉素B这样的强效药物高剂量使用会损伤器官，尤其是肾脏。这一局面促使研究者寻找更聪明的治疗策略，而不是单纯依赖不断增加药物剂量。

针对明确靶点的设计抗体

研究者聚焦于一种真菌常见但人体缺乏的结构：一种名为β-1,3-葡聚糖的糖类构件，它是细胞壁的一部分。他们此前已构建出Dia-T51，这是一种“人源化”单克隆抗体，能紧密结合该结构，附着在真菌表面而不反应于人体细胞。早期体外研究显示，Dia-T51可减缓真菌生长并帮助免疫细胞吞噬C. auris。研究还提示将该抗体与两性霉素B联用可能比任一单独治疗更有效，但最佳给药策略及在活体中的实际作用尚需验证。

在简单活体模型中的测试

为评估安全性和有效性，团队使用了蜜腊蛾（Galleria mellonella）幼虫，这是一种被广泛接受用于模拟人类感染研究的模型。这些幼虫具有在许多方面类似于人体先天免疫的一线防御机制，包括吞噬微生物的细胞和标志炎症的黑色素反应。研究者首先确认在所测剂量下Dia-T51和两性霉素B对幼虫无毒性。随后他们用C. auris感染幼虫，并分别给予仅抗体、仅药物或两者联合治疗。单用Dia-T51显著提高了在致死感染后的存活率，且在暴露于真菌前给药效果尤其明显——保护率超过90%，并防止了与严重炎症相关的强烈变黑。

协同增效：抗体与药物更强

当团队检验Dia-T51与两性霉素B的组合时，结果惊人。在体外试验中，加入Dia-T51可使达到同等杀菌效果所需的两性霉素B剂量降低4到8倍。在受感染的幼虫中，本来无效的两性霉素B剂量在与Dia-T51联合使用时反而变得高度保护，存活率超过了单用更高且可能有害剂量的药物。对幼虫血样类似体液中真菌细胞的测量显示，联合用药比任何单一治疗更快、更彻底地清除真菌，并使炎症更快消退。这些发现表明，Dia-T51帮助暴露或削弱真菌细胞壁，使两性霉素B更具致死性，同时调节免疫反应，使其既有效又不过度损伤宿主。

这对患者可能意味着什么

尽管昆虫幼虫并非人类，且无法复现人类疾病的全部复杂性，但它们为新疗法在活体中如何表现提供了有力的初步检验。本研究表明，Dia-T51在体内安全，能直接防护致命的C. auris感染，并且关键是能将本来无效的低剂量两性霉素B转化为强效且持久的疗法。对患者而言，这预示着一种前景：像Dia-T51这样的抗体可能用于挽救失效的抗真菌药物，使临床医生能以更低剂量和更少副作用击败耐药真菌。如果在哺乳动物模型和临床试验中得到证实，这类抗体—药物组合有望成为医院中难治性真菌感染的一条重要防线。

引用: Vanzolini, T., Fiori, V. & Magnani, M. Candidozyma auris-infected Galleria mellonella larvae: the effect of the humanized monoclonal antibody Dia-T51 and its synergy with amphotericin B. npj Antimicrob Resist 4, 25 (2026). https://doi.org/10.1038/s44259-026-00198-4

关键词: Candida auris, 抗真菌耐药, 单克隆抗体, 与两性霉素B的协同, Galleria mellonella模型