线粒体过度氧化助长大鼠和猪肝脏的温热缺血-再灌注损伤

这对捐献肝脏意味着什么

许多人死于等待肝移植，因为被认为安全可用的捐献器官太少。其中一个重要原因是血流停止后再恢复时产生的损伤，称为温热缺血-再灌注损伤。本研究探索了一种基于光的方法以实时观察肝细胞内的微小“发电站”，并测试了一种常见的蓝色染料作为潜在的保护手段，目标是使更多肝脏适合移植。

用光观察细胞的“发电站”

本研究的核心是线粒体——将氧气和营养物质转化为可用能量的细胞结构。当其精细的机械发生故障时，细胞会功能失常甚至死亡。现有评估线粒体健康的方法通常需要取组织样本并进行复杂的实验室处理，这在器官保存期间既缓慢又不切实际。研究人员构建了一个共振拉曼光谱系统，将柔和的激光照射在肝表面，读取线粒体蛋白中某些光吸收基团返回的谱指纹。通过这些指纹，他们可以在不切开器官的情况下估算能量链中不同部位的氧化或还原状态。

在大鼠肝脏上模拟损伤

为了解温热缺血如何损害肝脏，团队使用了未经损伤、1小时温热缺血（血流停止）或严重3小时停滞后再置于室温灌注的老鼠器官。他们追踪的不仅有常规指标如血流、耗氧和损伤酶的泄漏，还有整个器官以及能量链中两个关键步骤（称为复合体III和IV）的线粒体氧化还原状态。病情最严重的3小时温热缺血肝脏出现苍白、血流和能量储备差并释放更多细胞死亡标志物。在线粒体水平上，这些器官表现出异常的过度氧化模式，尤其是在复合体III处，提示电子并未正常传递下去制造能量，而是发生了泄漏。

应激测试与蓝色染料的变通方法

为了更深入探查这种损伤，研究人员在灌注期间短暂切断氧气，观察线粒体被还原的速度。健康和轻度受损的肝脏反应迅速，而严重受损的肝脏变化缓慢，这与一个“泄漏、过度氧化”的系统一致。随后团队测试了亚甲蓝——一种长期用于医学的染料，能将电子从复合体III旁路到能量链的下一步。在严重温热缺血的大鼠肝脏中，加入亚甲蓝使复合体III转为完全氧化状态，并增加了复合体IV的还原分数，表明电子成功绕过受损段。这些变化伴随更好的耗氧、较低的乳酸水平和改进的能量平衡，尤其是在灌注液中加入额外载氧剂时更为明显。

放大到类似临床使用的猪肝

由于猪肝在体积和结构上类似于人肝，团队接着将策略应用于在受控循环死亡后回收器官的猪。有些肝脏经历了典型的边缘时长的温热缺血，而另一些经受了更长、通常会被判定不合格的时段。使用相同的灌注设置，他们发现亚甲蓝（有或没有额外载氧剂）能改善受损猪肝的血流并提升耗氧。值得注意的是，曾经经历延长温热缺血但仅接受亚甲蓝处理的肝脏，其血流动力学和氧–乳酸表现达到了与新鲜脑死亡供体相似的水平，尽管一些分子层面的损伤标志仍有差异。

这对未来移植意味着什么

总体而言，该研究表明非侵入性的光学测量可以揭示温热缺血-再灌注损伤过程中在复合体III处的线粒体过度氧化的特征性信号，且亚甲蓝能够功能性地绕过这一受损步骤，恢复大鼠和猪肝更正常的能量利用。对普通读者而言，关键结论是：未来医生可能能够在器官置于机器上时实时“观察”其微观发电系统并施以有针对性的治疗，从而挽救本可被丢弃的器官。如果在后续研究乃至人体试验中得到证实，这种方法可能有助于扩大可用供体肝脏的数量，并加深我们对许多疾病中氧相关损伤动态的理解。

引用: Nguyen, K.T., Ozgur, O.S., Jain, R. et al. Mitochondrial hyperoxidation contributes to warm ischemia-reperfusion injury in rat and pig livers. Commun Med 6, 307 (2026). https://doi.org/10.1038/s43856-026-01551-4

关键词: 肝移植, 线粒体, 缺血 再灌注, 共振拉曼, 亚甲蓝