La hyperoxydation mitochondriale contribue aux lésions d’ischémie-reperfusion à température tiède dans les foies de rat et de porc

Pourquoi cela compte pour les foies donnés

Beaucoup de patients meurent en attente d’une greffe du foie parce que trop peu d’organes donnés sont jugés sûrs à utiliser. Une cause majeure est la lésion qui survient lorsque l’apport sanguin s’arrête puis redémarre, un processus appelé lésion d’ischémie-reperfusion à température tiède. Cette étude explore une méthode optique pour observer en temps réel les petites centrales énergétiques des cellules hépatiques et teste un colorant bleu courant comme moyen potentiel de protéger ces organes, dans le but de rendre plus de foies aptes à la transplantation.

Observer les centrales cellulaires avec la lumière

Au cœur de ce travail se trouvent les mitochondries, les compartiments cellulaires qui transforment l’oxygène et les nutriments en énergie utilisable. Lorsque leur machinerie délicate dysfonctionne, les cellules peuvent échouer et mourir. Les méthodes existantes pour évaluer la santé mitochondriale nécessitent généralement des prélèvements tissulaires et des traitements de laboratoire complexes, ce qui est lent et peu pratique pendant la conservation d’un organe. Les chercheurs ont construit un système de spectroscopie Raman de résonance, qui éclaire doucement la surface du foie avec un laser et lit un profil spectral renvoyé par des groupes absorbants présents dans les protéines mitochondriales. À partir de ces empreintes, ils peuvent estimer le degré d’oxydation ou de réduction de différentes parties de la chaîne énergétique sans inciser l’organe.

Modéliser les lésions dans des foies de rat

Pour comprendre comment l’ischémie tiède endommage les foies, l’équipe a utilisé des organes de rat exposés soit à aucune lésion, soit à une heure d’interruption du flux sanguin à température tiède, soit à une pause sévère de trois heures avant perfusion mécanique à température ambiante fraîche. Ils ont suivi non seulement des mesures standards comme le flux sanguin, la consommation d’oxygène et la fuite d’enzymes témoignant de lésions, mais aussi l’état redox mitochondrial dans l’ensemble de l’organe et au niveau de deux étapes clés de la chaîne énergétique, appelées complexes III et IV. Les foies les plus atteints, soumis à trois heures d’ischémie tiède, paraissaient pâles, présentaient un mauvais flux sanguin et des réserves énergétiques basses, et libéraient davantage de marqueurs de mort cellulaire. Au niveau mitochondrial, ces organes montraient un profil anormalement hyperoxydé, en particulier au complexe III, suggérant que des électrons fuyaient plutôt que d’être transférés le long de la chaîne pour produire de l’énergie.

Tests de contrainte et solution de contournement avec un colorant bleu

Pour approfondir cette atteinte, les chercheurs ont brièvement coupé de nouveau l’oxygène pendant la perfusion et observé la vitesse à laquelle les mitochondries se réduisaient. Les foies sains et légèrement lésés ont répondu rapidement, tandis que les foies sévèrement atteints ont évolué beaucoup plus lentement, cohérent avec un système qui fuit et est hyperoxydé. L’équipe a ensuite testé le bleu de méthylène, un colorant médical ancien qui peut rediriger les électrons autour du complexe III directement vers l’étape suivante de la chaîne. Dans les foies de rat soumis à une ischémie tiède sévère, l’ajout de bleu de méthylène a déplacé le complexe III vers un état entièrement oxydé et augmenté la fraction réduite au niveau du complexe IV, indiquant que les électrons contournent avec succès la région endommagée. Ces changements ont été accompagnés d’une meilleure utilisation de l’oxygène, de niveaux de lactate plus bas et d’un meilleur équilibre énergétique, en particulier lorsqu’un transporteur d’oxygène supplémentaire était ajouté au liquide de perfusion.

Passer à l’échelle des foies de porc comme en clinique

Parce que les foies de porc ressemblent aux foies humains en taille et en structure, l’équipe a ensuite appliqué sa stratégie à des porcs dont les organes ont été récupérés après un décès circulatoire contrôlé. Certains foies ont connu une durée typique de borderline d’ischémie tiède, tandis que d’autres ont subi une période plus longue, normalement disqualifiante. Avec le même dispositif de perfusion, ils ont constaté que le bleu de méthylène, avec ou sans le transporteur d’oxygène supplémentaire, améliorait le débit sanguin et augmentait la consommation d’oxygène dans les foies de porc lésés. Fait remarquable, les foies ayant subi une ischémie tiède prolongée mais ayant reçu uniquement du bleu de méthylène ont atteint des profils hémodynamiques et oxygène–lactate similaires à ceux de contrôles de donneurs en mort cérébrale fraîche, bien que certains marqueurs moléculaires de lésion différaient encore.

Ce que cela pourrait signifier pour les greffes futures

Dans l’ensemble, l’étude montre que des mesures optiques non invasives peuvent révéler une signature distincte d’hyperoxydation mitochondriale au niveau du complexe III lors de lésions d’ischémie-reperfusion à température tiède et que le bleu de méthylène peut contourner fonctionnellement cette étape endommagée pour restaurer un usage énergétique plus normal dans les foies de rat et de porc. Pour un non-spécialiste, l’essentiel est que les cliniciens pourraient un jour « voir » le système énergétique microscopique d’un organe en temps réel et appliquer des traitements ciblés pendant que le foie est sur une machine, sauvant potentiellement des organes qui seraient autrement écartés. Si cela se confirme par des travaux supplémentaires et finalement chez l’humain, cette approche pourrait aider à élargir le pool de foies de donneurs utilisables et approfondir notre compréhension de la façon dont les lésions liées à l’oxygène se déroulent dans de nombreuses maladies.

Citation: Nguyen, K.T., Ozgur, O.S., Jain, R. et al. Mitochondrial hyperoxidation contributes to warm ischemia-reperfusion injury in rat and pig livers. Commun Med 6, 307 (2026). https://doi.org/10.1038/s43856-026-01551-4

Mots-clés: transplantation hépatique, mitochondries, ischémie reperfusion, Raman de résonance, bleu de méthylène