通过连续流化学加速免疫调节类酰亚胺药物及其衍生物的合成

更快获取重要抗癌药物的途径

来那度胺和泊马度胺是用于对抗骨髓癌——多发性骨髓瘤的口服常用药物。它们同时也是一类新型精确药物——PROTACs（蛋白降解靶向嵌合体）的关键组成部分，PROTACs 能将致病蛋白标记并引导其被细胞降解。然而，在实验室或工厂规模上合成这些分子传统上往往耗时、步骤繁多且浪费严重。本文描述了研究人员如何构建一个精简的“化学装配线”，使这些药物及其构建模块以更快、更安全、更加高效的方式生产。

一种新型的化学装配线

传统药物制造常常像用一系列大锅来炖汤：每一批在一个容器中搅拌、加热、冷却、清理，然后转移到下一个容器。每一次停顿都会增加时间、人工和废弃物。相比之下，团队采用了连续流化学，反应物在细管和小型反应器中连续流动而不间断。沿途对光、温度和压力的精确控制使每一步反应都能在最优条件下进行。作者设计了一个集成平台，使一个单元的产物流向下一个单元作为原料，免去了分离中间体或在步骤间更换溶剂的需要。

加速来那度胺的合成

研究者首先集中构建从简单、商业可得的起始物到来那度胺的端到端路线。在起始步骤中，他们利用光驱动反应在苯环的特定位置温和地引入溴——在传统间歇工艺中，这类转化可能需要具有爆炸风险的添加剂并需小心处理。流动光化学使光照更均匀、反应混合物更薄，从而提升了安全性和可控性。第二步，部分构建的分子与另一个片段结合并促进成环，团队发现先进行短时间的碱性预加热有助于反应干净进行。最后，残余的硝基通过氢气和填充在小柱中的固态金属催化剂还原为胺。所有三步被连接成一个不间断的序列，在42分钟内生成来那度胺，总收率为63%，且无需柱层析纯化。

从共同中间体到第二种药物

该平台的一项巧妙设计是，部分构建的来那度胺中间体也可以引导向泊马度胺——一种在结构上仅多出一个含氧基团的近亲药物。研究者并没有设计完全独立的路线，只增加了两步连续工序。他们开发了一个光驱动的氧化步骤，微妙地改造了环邻位的碳-氢键，克服了中间体在许多溶剂中难溶的挑战。通过精细调整一种在流动中表现为稳定浆状的混合溶剂体系，他们在仅10分钟内几乎实现了完全转化。该氧化中间体随后直接进入早先使用的同类填充床加氢反应器，产出高纯度的泊马度胺。总体而言，这两步延伸在52分钟内给出62%的总收率，且能平滑放大至克级产量。

用于下一代降解剂药物的构建模块

除了药物本身，研究还解决了设计PROTACs时的一个瓶颈：这些分子依赖于将靶蛋白与细胞降解标签连接起来的“连接子”片段。许多此类连接子基于类似泊马度胺的结构，可结合蛋白质cereblon。团队利用他们的平台制备了一个反应性泊马度胺衍生核心，并在连续流下通过对芳环的取代反应连接了多种胺。通过在加热的钢圈管内优化温度、反应时间和试剂比例，他们在多种不同胺试剂上均实现了90%以上的转化，包括柔性的链状和更刚性的环状基团。这些产物可以快速与已知的蛋白结合片段耦合，转化为完整的PROTAC分子，为药物化学家提供了一个现成的工具包以探索新的降解剂设计。

这对未来药物意味着什么

对普通读者而言，关键是作者将繁琐的停停走走的制造流程转变为一个紧凑的、连续运行的系统，该系统能将简单的原料直接转化为两种重要的抗癌药物以及一系列先进的构建模块。通过解决溶剂兼容性、堵塞和安全风险等实际问题，他们证明了连续流化学可以将反应时间从几天缩短到几分钟，同时保持高产率并简化纯化过程。这种方法不仅有望提高像来那度胺和泊马度胺等现有药物的生产效率和可扩展性，也加速了依赖这些分子的下一代PROTAC疗法的开发。本质上，这项工作使我们更接近按需、灵活的“微型工厂”制造复杂药物，可能降低成本并加快从想法到治疗的路径。

引用: Hou, T., Huang, J., Li, Y. et al. Accelerated synthesis of immunomodulatory imide drugs and their derivatives via continuous flow chemistry. Commun Chem 9, 154 (2026). https://doi.org/10.1038/s42004-026-01956-1

关键词: 连续流化学, 来那度胺, 泊马度胺, PROTACs, 药物合成