Accelererad syntes av immunmodulerande imidsläktingar och deras derivat via kontinuerlig flödeskemi

Snabbare vägar till viktiga cancerläkemedel

Lenalidomid och pomalidomid är tablettstora kraftpaket i kampen mot multipelt myelom, en cancer i benmärgen. De används också som nyckelkomponenter i en ny klass precisionsläkemedel kallade PROTACs, som kan märka sjukdomsframkallande proteiner för förstörelse. Att framställa dessa molekyler i labbet eller i industriskala har dock ofta varit långsamt, flerstegigt och resurskrävande. Denna artikel beskriver hur forskarna byggde en strömlinjeformad ”kemisk monteringslinje” som producerar dessa läkemedel och deras byggstenar snabbare, säkrare och med mindre arbete.

En ny typ av kemisk monteringslinje

Traditionell läkemedelstillverkning fungerar ofta som att koka en gryta i flera stora kärl: varje sats rörs om, värms, kyls, rengörs och flyttas till nästa kärl. Varje uppehåll ger mer tid, arbete och avfall. I kontrast använde teamet kontinuerlig flödeskemi, där ingredienserna förflyttas genom smala rör och små reaktorer utan uppehåll. Noggrann kontroll av ljus, temperatur och tryck längs vägen gör att varje reaktion kan ske under sina ideala förhållanden. Författarna utformade en integrerad plattform där utsignalen från en enhet direkt blir insignalen till nästa, vilket eliminerar behovet av att isolera intermediärer eller byta lösningsmedel mellan stegen.

Snabbare framställning av lenalidomid

Forskarna fokuserade först på att bygga en ända-till-ända-syntes till lenalidomid, med utgångspunkt i ett enkelt, kommersiellt tillgängligt startmaterial. I första steget använde de en ljusdriven reaktion för att försiktigt fästa en bromatom på en specifik position på en bensenring — en transformation som i batchprocesser kan kräva explosiva tillsatser och noggrann hantering. Flödesfotokemi fördelade ljuset jämnt och höll reaktionsblandningen tunn, vilket förbättrade både säkerhet och kontroll. I det andra steget kombinerades den delvis uppbyggda molekylen med en annan fragment och uppmuntrades att bilda en ringsstruktur, efter att teamet upptäckt att en kort förvärmningsfas med en bas hjälpte reaktionen att gå rent. Slutligen omvandlades den kvarvarande nitrogruppen till en amin med hjälp av vätegas och en fast metalkatalysator packad i en liten kolonn. Alla tre stegen kopplades samman i en obruten sekvens som levererade lenalidomid på 42 minuter, med en respektabel totalutbyte på 63 % och utan behov av kolonnkromatografi.

Nå ett andra läkemedel från ett delat mellanled

En smart egenskap hos plattformen är att det delvis byggda lenalidomid-mellanprodukten också kan styras mot pomalidomid, ett nära besläktat läkemedel med en extra syrahaltig grupp. Istället för att designa en helt separat rutt lade teamet till bara två ytterligare kontinuerliga steg. De utvecklade en ljusdriven oxidation som subtilt modifierade en kol–väte-bindning intill en ring, och övervann utmaningen att mellanprodukten knappt löser sig i många lösningsmedel. Genom att noggrant finjustera ett blandat lösningssystem som beter sig som en stabil slurry i flöde uppnådde de nästan fullständig omvandling på endast 10 minuter. Denna oxiderade mellanprodukt fördes därefter direkt in i samma typ av packad-bed-hydrogeneringsreaktor som användes tidigare, vilket gav pomalidomid med hög renhet. Sammanlagt gav denna tvåstegsutvidgning pomalidomid i 62 % totalt utbyte med en total uppehållstid på 52 minuter, och processen skalade smidigt till gramkvantiteter.

Byggstenar för nästa generations degraderande läkemedel

Utöver själva läkemedlen tar studien itu med en flaskhals i designen av PROTACs, som förlitar sig på ”linker”-fragment som förbinder ett sjukdomsmål med en cellulär nedbrytningsetikett. Många sådana linkers baseras på pomalidomid-liknande strukturer som fäster vid proteinet cereblon. Teamet använde sin plattform för att förbereda en reaktiv pomalidomid-deriverad kärna och kopplade sedan, under kontinuerligt flöde, en mängd olika aminer via en substitutionsreaktion på en aromatisk ring. Genom att optimera temperatur, reaktionstid och reagensförhållanden inne i en uppvärmd stålkretslopp uppnådde de konversioner över 90 % för många olika aminkomponenter, inklusive flexibla kedjor och mer styva ringsystem. Dessa produkter kan snabbt omvandlas till fullständiga PROTAC-molekyler genom att kopplas till kända proteinbindande fragment, vilket ger medicinalkemister ett färdigt verktygslåda för att utforska nya degraderdesigns.

Vad detta betyder för framtida läkemedel

För en lekmannaläsare är huvudbudskapet att författarna har förvandlat en tungrodd, stopp-och-start-tillverkningsprocess till ett kompakt, kontinuerligt system som förvandlar enkla ingredienser till två viktiga cancerläkemedel och ett bibliotek av avancerade byggstenar. Genom att lösa praktiska problem som lösningsmedelskompatibilitet, igensättning och säkerhetsrisker visar de att kontinuerlig flödeskemi kan förkorta reaktionstider från dagar till minuter samtidigt som utbytena hålls höga och reningarna enkla. Detta tillvägagångssätt lovar inte bara mer effektiv och skalbar produktion av väletablerade läkemedel som lenalidomid och pomalidomid, utan påskyndar även skapandet av nästa generations PROTAC-terapier som är beroende av dessa molekyler. I praktiken för oss arbetet närmare on-demand, flexibla ”mikrofabriker” för komplexa läkemedel, vilket potentiellt sänker kostnader och snabbar upp vägen från idé till behandling.

Citering: Hou, T., Huang, J., Li, Y. et al. Accelerated synthesis of immunomodulatory imide drugs and their derivatives via continuous flow chemistry. Commun Chem 9, 154 (2026). https://doi.org/10.1038/s42004-026-01956-1

Nyckelord: kontinuerlig flödeskemi, lenalidomid, pomalidomid, PROTACs, läkemedelssyntes