黑色素瘤顽存细胞的可塑性、信号传导与代谢重编程

导致黑色素瘤复发的隐秘幸存者

现代药物已将黑色素瘤从一种迅速致命的皮肤癌转变为许多患者能够控制数月或数年的疾病。但对太多人来说，癌症最终仍会复发。本文综述了一小群顽固的黑色素瘤细胞——称为耐药顽存细胞（persister cells）——它们能在最先进的治疗下幸存。理解这些细胞如何生存、适应并最终促成肿瘤反弹，可能为更持久的疗法和更少的复发指明方向。

为何有些黑色素瘤细胞拒绝死亡

晚期黑色素瘤的标准治疗包括关闭过度生长信号的靶向药物，以及越来越多使用的免疫疗法来动员免疫系统。这些方法能杀死大多数癌细胞，但几乎从不将每一枚细胞消灭殆尽。极少数细胞进入一种保护性状态，停止分裂或极慢分裂，从而对药物表现出异常的耐受性。这类所谓的顽存细胞并非典型的“抗药”突变体；相反，它们采用临时的应对策略——基因表达、代谢和细胞身份的可逆性改变——以挺过治疗。当疗法暂停或癌症找到绕过之路时，顽存细胞可再次激活、播种新的肿瘤生长，并促成转移性黑色素瘤的高复发率。

易形变的细胞与重编的信号通路

黑色素瘤顽存细胞的一个显著特征是其极强的可塑性。黑色素瘤细胞可以在不同身份之间切换：有些更像成熟的产色素细胞，另一些变得更像干细胞，或获得与侵袭和伤口愈合相关的特性。在药物压力下，顽存细胞可转入若干可逆状态。有些表现出更“间质样”（mesenchymal‑like）的特征，相关于运动和生存能力，另一些则变得简化、去特化，表面受体发生改变。这些身份转变由DNA包装方式、基因开启情况及细胞内信息向蛋白质翻译的广泛变化驱动。同一肿瘤中可同时存在几类顽存细胞，各自依赖不同的生存回路，但都具备重新点燃疾病的能力。

燃料切换：癌细胞如何改道能量供应

多数快速增殖的癌细胞偏好快速但效率较低的糖酵解，而黑色素瘤顽存细胞似乎会改变其能量策略。许多研究表明，它们更依赖线粒体这一细胞能量工厂，从脂肪中提取能量并推动更高效的氧化磷酸化过程。这种燃料切换帮助顽存细胞在含药、营养匮乏的环境中节约资源并存活。但代价是：以此方式燃烧脂肪会产生大量不稳定的氧自由基，可能损伤细胞。为避免自毁，顽存细胞强烈依赖抗氧化防御以中和这些反应性分子。这种代谢上的平衡——增强线粒体能量输出同时在氧化应激的钢丝上行走——创造了可被治疗利用的脆弱点。

薄弱环节与新的治疗思路

由于顽存细胞难以被常规药物直接杀死，研究者正探寻其弱点。一条有前景的思路是针对其脆弱的氧化还原平衡：阻断关键抗氧化酶或促进一种由铁驱动的细胞死亡形式——铁死亡（ferroptosis）的小分子，在实验模型中可以选择性清除顽存细胞。其他策略则攻击其对线粒体能量生产的依赖，或针对那些绕过被抑制生长通路的改装信号通路。此外还有旨在干扰允许顽存细胞快速重编程的翻译与表观遗传机制的办法，或使用“清除衰老细胞”（senolytic）药物清除化疗后残留的类衰老幸存者。一项特别有创意的提议是刻意将所有肿瘤细胞驱动到一种统一的、易于靶向的顽存样状态，然后施用第二种药物来利用这一被工程化的脆弱性。

在肿瘤内部观察，而非只看培养皿

我们对黑色素瘤顽存细胞的大部分了解来自体外培养的细胞，但真实肿瘤处于更复杂的微环境中。周围的结缔组织细胞、免疫细胞、零散的血流、低氧与酸性区等，都会影响哪些细胞成为顽存细胞以及它们能持续多久。早期研究表明，顽存细胞在肿瘤内会聚集在特定的生态位，来自邻近支持细胞和免疫细胞的信号有助于稳定其耐药状态。未来的工作需要在动物和患者样本中随时间追踪单个细胞，结合先进成像、单细胞测序与基因条形码技术。这些方法可以揭示顽存细胞何时出现、如何与周围环境互动、以及何时从可逆的耐药阶段转向永久耐药的快速增殖克隆。

这对患者意味着什么

总体来看，出现的画面并非不可摧毁的超级细胞，而是依赖临时手段以度过疗程的受压、低增殖幸存者。综述认为，如果临床医生与科学家能学会识别、追踪并利用黑色素瘤顽存细胞的弱点——特别是它们的燃料选择、氧化应激和可塑身份——就有可能阻止肿瘤在初次应答后反弹。尽管尚无以顽存细胞为中心的治疗进入临床，作者列出了清晰的实验优先级，以推动从培养皿走向真实世界的临床试验。最终，把这些隐秘的拖后腿者从复发的来源转变为攻击目标，可能显著改善转移性黑色素瘤患者的长期预后。

引用: Sensenbach, S., Ngo, H.G. & Orman, M.A. Plasticity, signaling, and metabolic rewiring in melanoma persister cells. Commun Biol 9, 587 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-10143-w

关键词: 黑色素瘤, 药物耐受, 癌症顽存细胞, 代谢重编程, 治疗耐药