利辛普利激活BI1以重编脂质代谢并恢复ALS中的自噬

这项研究为何对家庭和患者重要

肌萎缩侧索硬化（ALS）剥夺了人的肌力并最终影响呼吸，而现有治疗仅提供有限的益处。本研究探讨了一种长期用于降血压的药物利辛普利是否可被重新利用，通过调节细胞处理脂质和回收受损结构的方式来保护ALS中的神经和肌肉细胞。研究结果表明，这种熟悉的药物可能有助于稳定细胞的能量工厂、减少肌肉纤维的瘢痕化，并在既有的ALS小鼠模型中减缓类疾病的变化。

更近距离地观察细胞的“和事佬”

研究者聚焦于一种名为Bax抑制因子1（BI1）的蛋白，它位于一个帮助管理应激信号的细胞区室。BI1已被关联于对脑细胞的保护，但其在ALS和代谢中的角色尚不清楚。通过比较健康小鼠、ALS小鼠以及给予额外BI1的ALS小鼠肌肉中的基因活性，团队发现BI1影响多条与脂质和糖类利用、细胞存活与组织瘢痕化相关的通路。BI1抑制了由分子TGF-β驱动的强大信号系统（该系统已知促进炎症与纤维化），同时解除对细胞自噬这一废物清除过程的抑制。

降压药如何进入研究视野

为了找到能在不依赖基因疗法的情况下提升BI1的药物，研究团队使用计算工具模拟BI1蛋白的结构并筛查一库已被批准用于人体的药物。利辛普利在BI1的一个特定口袋处表现出较强的结合能力。在携带ALS相关SOD1突变的类神经细胞中，利辛普利提高了BI1的水平，有助于维持线粒体的电稳定并降低程序性细胞死亡的迹象。它还保护了细胞内部骨架和神经突延伸的长度，暗示被处理的细胞更能维持与肌肉的连接。

修复细胞清道并减轻组织瘢痕化

在细胞内部，受损的蛋白质和老化的结构必须被分解并回收利用。在ALS中，这一清理系统常常迟滞。研究显示，利辛普利通过BI1作用，降低了TGF-β及相关信号，这些信号通常会关闭自噬。随着这些制动因素的减弱，自噬活性的标志物上升，而一条关键的生长通路PI3K/AKT/mTOR则趋于抑制。在小鼠肌肉中，利辛普利还将基因活性从构建僵硬瘢痕组织的方向转移，减少了I型胶原和纤维化标志物的积累。与此同时，处理后的肌肉含有更多偏向耐力的慢肌纤维、更多线粒体以及更高的细胞燃料水平，显示出更健康的能量平衡。

在ALS小鼠中重塑脂质并保护神经

脂质组学——对脂分子的大规模调查——显示利辛普利重塑了ALS小鼠肌肉中的脂质格局。该药物将平衡倾向从某些膜脂（例如部分鞘脂类和甘油磷脂），这些膜脂可能损害线粒体并促进炎症，转向其他形式。它增加了特定的储存脂质，包括含有类似丁酸片段的三酰甘油，这些与更佳的线粒体功能相关，同时减少了与氧化应激和细胞死亡相关的脂质。在活体ALS小鼠中，利辛普利延缓了疾病发作、延长了寿命、提高了耐跑和握力、减轻了肌肉萎缩，并保护了脊髓神经元的结构、其髓鞘以及神经与肌肉之间的信息传递点——神经肌肉接点。

这对未来ALS治疗可能意味着什么

综上所述，研究结果表明利辛普利可以在肌肉和神经细胞中激活BI1、抑制TGF-β信号、恢复细胞清道功能，并引导脂质利用朝向支持能量需求而非促成细胞损伤的模式。在ALS小鼠模型中，这种多靶向作用转化为更慢的神经与肌肉退变和更好的身体机能表现。尽管仍需在更大型动物和人群中进行更多研究，该研究描绘出一张详尽的路线图，说明一种知名的心脏药物如何通过靶向代谢与细胞弹性（而非单一疾病通路）来可能重定位用于ALS的管理。

引用: Yin, H., Ren, Z., Zhang, Y. et al. Lisinopril activates BI1 to reprogram lipid metabolism and restore autophagy in ALS. Commun Biol 9, 705 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09930-2

关键词: 肌萎缩侧索硬化, 利辛普利, 脂质代谢, 自噬, 神经保护