神经元 ARHGAP8 控制突触结构与 AMPA 受体介导的突触传递

为何微小的脑连接至关重要

我们的思维、记忆和情绪依赖于数十亿个微小的连接点——突触，神经细胞正是在这里相互交流。这些接触点的细微异常越来越多地与自闭症、智力障碍、精神分裂症和抑郁症等疾病相关。本研究揭示了一种鲜为人知的蛋白 ARHGAP8 如何参与塑造突触的结构与强度，以及其含量过高为何会削弱大脑内的通讯。

在大脑中发现一个沉默的参与者

研究人员首先探查 ARHGAP8 在大脑中的分布及其随时间的变化。在成年小鼠中，该蛋白分布于多个区域，皮层、海马和小脑中信号明显，这些区域对思维、记忆和运动至关重要。尽管 ARHGAP8 在出生前水平较低，但在生命第二周显著上升，这一时期正是突触大量形成与修剪的阶段。在神经细胞内，团队观察到 ARHGAP8 在兴奋性突触处聚集，尤其富集于突触后致密体——突触接收侧的蛋白密集层。含有 ARHGAP8 的突触往往更大并富含核心突触标志物，表明该蛋白通常位于发育良好的连接点上。

与关键受体的伙伴关系

接着，科学家们探究是什么将 ARHGAP8 固定在突触处。他们将注意力集中在 GluN2B 上，这是 NMDA 受体的一个亚基，NMDA 受体是影响大脑发育与可塑性的关键谷氨酸受体。在检查缺失 GluN2B 的小鼠突触时，发现突触后分馏中 ARHGAP8 大多消失，尽管细胞内的总 ARHGAP8 水平并未改变。显微镜显示这些神经元的树突和突触处 ARHGAP8 的聚集体更少且信号更弱。在细胞实验中，ARHGAP8 与含 GluN2B 的受体存在物理相互作用。缺失 GluN2B 时，脊柱结构中一个称为 RhoA 的分子开关活性升高，这与 ARHGAP8 已知的抑制 RhoA 的作用一致，也支持 GluN2B 有助于将 ARHGAP8 定位到可影响脊柱细胞骨架的位置的观点。

过量 ARHGAP8 重塑神经元

由于部分神经发育或精神疾病患者存在 ARHGAP8 拷贝数增多或表达上调，研究团队通过在啮齿类神经元中人工提高 ARHGAP8 水平来模拟这一情况。结果显示，树突分支变得不那么复杂，分支数量减少。在个别脊柱层面（大多数兴奋性突触所在处），出现更长更细、体积更小的结构，这是更未成熟突触的典型特征。尽管脊柱内主要结构丝——肌动蛋白的基础周转仍然维持动态状态，但脊柱头部的总体肌动蛋白含量下降。剩余的突触中，支架蛋白 PSD95 和轴突前谷氨酸标志物的含量也减少，暗示突触双方在功能上都被削弱。

通过 AMPA 受体的信号流被削弱

研究随后转向 AMPA 受体——它们承载大部分由谷氨酸驱动的快速兴奋性信号，并在学习与记忆中起核心作用。在 ARHGAP8 过表达的神经元中，突触处细胞表面的 AMPA 受体亚基（GluA1）数量减少，剩余的聚集体也更小。电生理记录证实，由 AMPA 受体介导的迷你兴奋性电流幅度减弱且发生频率降低。这表明，高水平的 ARHGAP8 不仅使脊柱在结构上更未成熟，还剥夺了其受体，降低了突触通讯的有效性。这些变化类似于某些精神分裂症动物模型中观察到的特征——这些模型中 ARHGAP8 升高且脊柱更未成熟，并且在那些模型中通过降低 ARHGAP8（例如使用特定的 RNA 调控器）可以逆转这些表型。

这对脑疾病意味着什么

综上所述，这项工作将 ARHGAP8 确立为兴奋性突触上的一种新型调节因子，并与含 GluN2B 的 NMDA 受体紧密相关。在正常条件下，适量的 ARHGAP8 位于突触处有助于微调脊柱的内部信号与结构。然而当其含量过高时，树突失去分支、脊柱变小并呈未成熟状态，AMPA 受体信号被抑制。对于存在 ARHGAP8 基因改变或表达异常的人群，这类突触削弱可能促成神经认知与情绪方面的症状。因此，ARHGAP8 及其调控分子成为理解并最终调节异常脑回路的有前景的目标。

引用: Schmidt, J., Inácio, Â.S., Ferreira, J. et al. Neuronal ARHGAP8 controls synapse structure and AMPA receptor-mediated synaptic transmission. Commun Biol 9, 640 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09884-5

关键词: 突触结构, AMPA 受体, ARHGAP8, 神经发育障碍, 海马神经元