Нейрональный ARHGAP8 контролирует структуру синапсов и синаптическую передачу через AMPA-рецепторы

Почему важны крошечные связи мозга

Наши мысли, воспоминания и настроение зависят от миллиардов микроскопических контактов — синапсов, где нейроны обмениваются сигналами. Незначительные нарушения в этих точках контакта все чаще связывают с такими состояниями, как аутизм, умственная отсталость, шизофрения и депрессия. В этом исследовании показано, как один малоизвестный белок — ARHGAP8 — формирует структуру и силу синапсов и почему его избыток может ослабить передачу сигналов в мозге.

Выявление мало заметного участника в мозге

Исследователи начали с выяснения, где локализуется ARHGAP8 в мозге и как меняется его присутствие с течением времени. У взрослых мышей белок был обнаружен в различных областях — с отчетливыми сигналами в коре, гиппокампе и мозжечке, которые важны для мышления, памяти и движения. Хотя уровни ARHGAP8 были низкими до рождения, они повышались во вторую неделю жизни, период интенсивного формирования и «подрезания» синапсов. Внутри нейронов команда увидела кластеризацию ARHGAP8 в возбуждающих синапсах, особенно в постсинаптической плотности — плотном белковом слое на принимающей стороне синапса. Синапсы, содержащие ARHGAP8, как правило, были крупнее и богаче основными синаптическими маркерами, что указывает на то, что этот белок обычно локализуется в развитых точках контакта.

Партнёрство с ключевым рецептором

Далее учёные изучили, что удерживает ARHGAP8 в синапсах. Они сосредоточились на GluN2B, субъединице NMDA-рецептора — важного глутаматного рецептора, формирующего развитие и пластичность мозга. В синапсах мышей без GluN2B ARHGAP8 в значительной степени отсутствовал в постсинаптических фракциях, хотя общий уровень ARHGAP8 в клетках не изменился. Микроскопия показала меньше и более тусклые кластеры ARHGAP8 на дендритах и синапсах у этих нейронов. В клеточных экспериментах ARHGAP8 физически ассоциировал с рецепторами, содержащими GluN2B. При отсутствии GluN2B активность молекулярного переключателя RhoA была повышена в структуре шипиков, что согласуется с известной ролью ARHGAP8 в выключении RhoA и с идеей, что GluN2B помогает позиционировать ARHGAP8 там, где он может влиять на цитоскелет шипика.

Избыток ARHGAP8 перестраивает нейроны

Поскольку у некоторых пациентов с нейроразвитийными или психиатрическими состояниями наблюдаются дополнительные копии гена ARHGAP8 или повышенная его экспрессия, команда смоделировала эту ситуацию, искусственно повышая уровни ARHGAP8 в нейронах грызунов. В результате дендритные деревья становились менее разветвлёнными, с меньшим числом ветвей. На уровне отдельных шипиков, в которых находятся большинство возбуждающих синапсов, наблюдали более длинные, тонкие структуры с меньшим объёмом — признак более незрелых синапсов. Хотя базовая динамика актина, основного структурного филамента внутри шипиков, оставалась подвижной, общий актиновый контент в головках шипиков уменьшился. Оставшиеся синапсы также содержали меньше каркасного белка PSD95 и меньше пресинаптического маркера глутамата, что указывает на функциональное ослабление обеих сторон синапса.

Ослабление передачи через AMPA-рецепторы

Далее исследование сосредоточилось на AMPA-рецепторах, которые обеспечивают большую часть быстрых возбуждающих сигналов, опосредованных глутаматом, и играют центральную роль в обучении и памяти. У нейронов с переэкспрессией ARHGAP8 на поверхности в синапсах было меньше субъединиц AMPA (GluA1), а оставшиеся кластеры были меньшего размера. Электрофизиологические записи подтвердили, что миниатюрные возбуждающие токи, опосредованные AMPA-рецепторами, стали слабее и реже. Это указывает на то, что высокий уровень ARHGAP8 не только делает шипики структурно незрелыми, но и лишает их рецепторов, снижая эффективность синаптической коммуникации. Эти изменения напоминают особенности, наблюдаемые в моделях шизофрении с повышенным ARHGAP8 и более незрелыми шипиками, которые в тех моделях можно обратить, снижая ARHGAP8 с помощью специфических РНК-регуляторов.

Что это значит для заболеваний мозга

В сумме работа выводит ARHGAP8 как новый регулятор возбуждающих синапсов, тесно связанный с NMDA-рецепторами, содержащими GluN2B. В норме умеренные количества ARHGAP8 на синапсе помогают настраивать внутриклеточную сигнализацию и структуру шипиков. Однако при повышении уровней дендриты теряют ветвления, шипики становятся маленькими и незрелыми, а сигнализация через AMPA-рецепторы подавляется. У людей с генетическими изменениями или нарушенной экспрессией ARHGAP8 такое ослабление синапсов может способствовать когнитивным и аффективным симптомам при нейроразвитийных и психиатрических расстройствах. Это делает ARHGAP8 и молекулы, контролирующие его уровни, перспективными мишенями для лучшего понимания и, в перспективе, модуляции нарушенных мозговых цепей.

Цитирование: Schmidt, J., Inácio, Â.S., Ferreira, J. et al. Neuronal ARHGAP8 controls synapse structure and AMPA receptor-mediated synaptic transmission. Commun Biol 9, 640 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09884-5

Ключевые слова: структура синапса, AMPA-рецепторы, ARHGAP8, нейроразвитийные расстройства, гиппокампальные нейроны