一项整合药物重新定位分析确定罗格列酮可作为治疗肌少症的药物

这项研究为何对健康老龄化重要

随着人们寿命延长，越来越多人面临肌少症的困扰——一种与年龄相关的肌力与肌肉量丧失，使得日常活动（如爬楼梯或提菜）变得更困难且更危险。目前尚无针对该病的获批药物，而运动虽有益处，但对最虚弱的老年人常难以坚持。本研究探讨了一种现有的糖尿病药物罗格列酮是否可重新定位，用于通过新提出的“肠—肌—代谢”联系来帮助衰老肌肉维持更长时间的强健。

为旧药物寻找新用途

研究者从计算分析而非临床研究开始。他们首先通过整合大规模人体基因组学研究（涉及握力和肢体肌肉质量）以及对数千篇科学论文和疾病数据库的自动化检索，绘制出肌少症生物学的详尽图谱。从中筛选出数百个基因，并将它们分组到一个以肌肉为中心的网络中，突出肌肉维持、炎症、激素和能量利用等关键过程。随后他们将已批准药物及其已知靶点信息叠加到该网络上，观察哪些药物最接近肌少症网络——这可能表明它们能影响相关疾病通路。

从大数据到有前景的药物

利用该网络图，团队为每种药物的基因足迹与肌少症基因模块之间计算了接近度得分。共有18种药物表现出显著联系。为进一步筛选，他们采用了一种叫做孟德尔随机化的遗传学方法，检验改变药物靶基因活性是否可能导致诸如握力等表型变化。这条证据链特别指向那些靶基因活性降低与更好肌力和肌肉质量相关的目标。罗格列酮（作用于PPARG/RXRA调控家族的糖尿病药）成为最有希望的候选之一，因为其已知作用方向与遗传效应所指向的有利肌肉方向一致。

在衰老肌肉中测试罗格列酮

为超越预测，研究者在自然衰老的雄性小鼠中测试了罗格列酮，这是一种常用的人类肌少症替代模型。五个月内，服用含罗格列酮饲料的小鼠体重增长较少，但食物摄入量相近。更重要的是，经处理小鼠在跑步机上跑得更远、耐力更长，疲劳前受到的电击更少。它们在转棒实验中停留更久，握力测试更强，后肢肌肉更重且肌纤维更大，同时慢肌与快肌纤维比例并未改变。总体而言，这些实验表明长期低剂量罗格列酮能改善老年动物的肌肉性能与体积。

肠—肌—代谢轴逐渐浮现

为了解罗格列酮如何产生这些效果，团队对动物的肌肉和肠道细菌进行了深入分析。在肌肉组织中，药物激活了促进生长的Igf1–Pi3k–Akt通路，同时下调了驱动肌肉分解的基因，如Atrogin-1和MuRF1。代谢物谱分析显示与蛋白消化、氨基酸代谢和抗疲劳相关的小分子和氨基酸发生变化，包括苏氨酸、蛋氨酸、某些抗氧化剂和信号脂质水平升高。与此同时，肠道微生物分析显示罗格列酮重塑了肠道群落，减少了部分厚壁菌门（Firmicutes）群体，同时富集了如Clostridiaceae科及梭状芽孢杆菌属（Clostridium）等家族，这些菌属已知能产生有益的短链脂肪酸。人群遗传学分析表明，这些细菌水平较高与更强的握力之间存在因果关联。在小鼠中的相关性分析将这些微生物与更高的Igf1水平、有利的代谢物以及更好的体能联系起来，支持了一个协同的肠—微生物—肌肉通路。

这对老年人可能意味着什么

综合来看，研究结果提示罗格列酮可能通过调节肠道微生物组、重塑肌肉基因活动并改善蛋白质和能量代谢，从而抵消与年龄相关的肌肉衰退，最终使肌肉更强健、更具韧性。该药并非无风险——在部分患者中曾与心力衰竭、液体潴留和骨折风险增加有关——因此尚无法将其推荐为肌少症的治疗方案。然而，这项整合的多组学研究展示了如何将现有药物重新定位以支持肌肉健康，并突出肠—肌—代谢轴作为一个有前景的靶点。未来的临床试验仍然需要权衡肌力潜在收益与已知副作用，并确定是否能在老年人中安全实现类似改善。

引用: Liang, S., Liu, Y., Xiao, HM. et al. An integrated drug repositioning analysis identifies rosiglitazone as a treatment for sarcopenia. Commun Biol 9, 443 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09595-x

关键词: 肌少症, 药物再利用, 罗格列酮, 肠道微生物组, 肌肉老化