在个体挑选的低质量精子中发现的基因改变突显男性亚生育的候选生物标志物

为什么精子DNA对准父母很重要

许多努力怀孕的夫妇被告知常规精液检查“看起来正常”，但仍无法怀孕。本研究提出了一个更深入的问题：即便精子在显微镜下看起来可接受，隐藏在其DNA中的改变是否可能解释男性亚生育？通过对同一名男性中精心挑选出的优质和劣质精子的基因组进行深入比对，研究人员探究了精子中微妙的遗传线索是否有朝一日可用于指导接受生育治疗夫妇的诊断与治疗。

仔细观察优良与差劲的精子

研究团队从接受不育治疗的夫妇中招募了六名男性。胚胎学家从每位男性的射精液中，用细针和显微镜手工挑选出1500个活动力强且形态正常的精子，以及另外1500个不能动且形态异常的精子。这些“高质量”和“低质量”样本均来自同一次采样，因此反映相同的遗传背景。随后提取DNA并进行全基因组测序——一种读取基因组几乎每个碱基的技术，可发现从细微点突变到较大结构变动的各种遗传改变。

读取精子的完整遗传脚本

测序完成后，科学家将数据通过严格的多步分析流程。他们筛除了常见的无害变异，重点关注罕见或可能有害的改变，尤其是位于蛋白编码区或控制基因拼接的剪接位点的变异。他们还查看受影响基因在睾丸和精子中的表达情况，并按照临床指南对每个变异进行分类，以评估其致病可能性。经过这一路径的仔细筛选，得出了一个由12个精子池中32个基因共42个值得关注的变异组成的候选名单，这些变异均以与每位男性两份基因副本一致的形式出现。

微妙的遗传差异，而非确凿证据

当研究人员比较高质量和低质量精子池时，发现低质量精子往往携带更多类型的变异：单碱基替换、小的插入和缺失，以及预测会破坏蛋白或干扰基因拼接的改变。然而，这些差异幅度较小，在这组样本中未达到统计显著性。由于高质量和低质量精子来自同一名男性，原则上任何遗传性变异应在两者间共享。这使作者将这些数量差异视为描述性模式，而不是低质量精子具有更高内在突变负荷的证明。

可能提示问题的候选基因

即便没有明显的组间差异，仍有若干个体变异突出显示为可能的线索。在名为FOXO6的基因中发现的一个框移突变仅出现在一例低质量样本中，预测会导致蛋白截短，可能扰乱与细胞存活和睾丸应激反应相关的通路。其他变异在多名男性中重复出现，位于在生殖组织中表达的基因，如NPIPB15、ANKRD36C和RGPD3。目前这些大多数仍被标注为“意义未定的变异”，意味着证据尚不足以判断其有害性。研究团队用另一种独立方法——桑格测序确认了其中一部分发现，并指出在这个微小队列中，低质量精子携带更多候选变异的男性倾向于胚胎发育较弱且无活产。

这对未来生育检测意味着什么

总体而言，该研究表明低质量精子可能与微妙的基因组不稳定信号有关——尤其是结构性和剪接相关的干扰——而非仅仅是显而易见的、只出现在差精子中的遗传缺陷。由于一名男性的所有精子基本共享相同的遗传DNA，最重要的损伤可能是在精子发育过程中产生并暴露于氧化应激等损伤之下。尽管这些发现尚属初步且样本量非常小，但它们显示了对精心挑选的精子池进行测序可以突出有前景的遗传标志物和通路，值得进一步研究。从长远来看，这类见解可补充标准的精液分析，帮助医生更好地理解不明原因的男性亚生育，并最终改进对寻求受孕夫妇的咨询和治疗策略。

引用: Al Smadi, M.A., Shah, A.A., Khan, M.R. et al. Genetic alterations in poor-quality individually selected sperm highlight candidate biomarkers for male subfertility. Sci Rep 16, 13643 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-50620-0

关键词: 男性亚生育, 精子DNA, 基因组不稳定性, 全基因组测序, 不孕生育生物标志物