Alterazioni genetiche in spermatozoi selezionati individualmente di scarsa qualità evidenziano biomarcatori candidati per la subfertilità maschile

Perché il DNA degli spermatozoi conta per i futuri genitori

Molte coppie che faticano a concepire sentono ripetutamente dire che gli esami seminali di routine risultano “normali”, eppure la gravidanza non arriva. Questo studio pone una domanda più profonda: anche quando gli spermatozoi appaiono accettabili al microscopio, potrebbero alterazioni nascoste nel loro DNA contribuire alla subfertilità maschile? Esaminando con attenzione i genomi di spermatozoi buoni e di scarsa qualità prelevati dagli stessi uomini, i ricercatori hanno cercato di capire se indizi genetici sottili potrebbero un giorno orientare diagnosi e trattamenti per le coppie in cura per la fertilità.

Esaminare da vicino nuotatori validi e scadenti

Il team ha arruolato sei uomini provenienti da coppie in trattamento per infertilità. Da ogni eiaculato gli embriologi hanno selezionato manualmente, con aghi fini e microscopio, 1500 spermatozoi con movimento vigoroso e morfologia normale e altri 1500 immobili e deformi. Questi pool «di alta qualità» e «di bassa qualità» provenivano dallo stesso campione, quindi condividevano lo stesso patrimonio genetico ereditario. Il DNA è stato quindi estratto e sottoposto a sequenziamento dell'intero genoma, una tecnica che legge quasi ogni lettera del genoma e può rivelare una vasta gamma di cambiamenti genetici, da piccole variazioni puntiformi a spostamenti strutturali più grandi.

Leggere l'intero copione genetico degli spermatozoi

Dopo il sequenziamento, i dati sono stati analizzati tramite una rigorosa pipeline in più fasi. Sono state scartate le varianti comuni e benigni e ci si è concentrati su mutazioni rare o potenzialmente dannose, in particolare quelle nelle regioni codificanti le proteine o nei siti di splicing che regolano l’assemblaggio dei geni. I ricercatori hanno inoltre verificato se i geni interessati siano espressi nel testicolo e negli spermatozoi, classificando ogni variante secondo linee guida cliniche che stimano la probabilità che contribuisca a malattia. Questa selezione accurata ha prodotto una lista ristretta di 42 varianti notevoli in 32 geni distribuiti nei 12 pool di spermatozoi, tutte presenti in una forma coerente con la presenza in entrambe le copie del gene in ogni uomo.

Differenze genetiche sottili, non una prova definitiva

Confrontando i pool di alta e bassa qualità, i ricercatori hanno osservato che gli spermatozoi di scarsa qualità spesso presentavano conteggi leggermente maggiori di molti tipi di varianti: cambiamenti di una singola lettera, piccole inserzioni e delezioni e alterazioni previste come dannose per le proteine o per lo splicing genico. Tuttavia, queste differenze erano modeste e non raggiungevano significatività statistica in questo piccolo campione. Poiché spermatozoi buoni e scadenti provenivano dagli stessi uomini, qualsiasi variante ereditaria dovrebbe in linea di principio essere condivisa tra entrambi i pool. Gli autori hanno quindi considerato le differenze numeriche come schemi descrittivi più che come prova che gli spermatozoi di scarsa qualità portino un carico mutazionale innato più elevato.

Geni candidati che potrebbero segnalare problemi

Anche in assenza di differenze nette tra i gruppi, alcune varianti individuali sono emerse come indizi potenziali. Una mutazione frameshift in un gene chiamato FOXO6, rilevata solo in un campione di scarsa qualità, è prevista troncare la proteina e potrebbe perturbare vie coinvolte nella sopravvivenza cellulare e nelle risposte allo stress nel testicolo. Altre varianti sono ricomparse in più uomini in geni espressi nei tessuti riproduttivi, inclusi NPIPB15, ANKRD36C e RGPD3. La maggior parte di queste è attualmente classificata come «variant of uncertain significance» (variante di significato incerto), cioè non ci sono ancora prove sufficienti per stabilirne la dannosità. Il team ha confermato una parte di questi riscontri con un metodo indipendente, il sequenziamento Sanger, e ha osservato che gli uomini i cui spermatozoi di scarsa qualità presentavano più varianti candidate tendevano, in questa minuscola coorte, ad avere uno sviluppo embrionale più debole e nessuna nascita viva.

Cosa significa per i futuri test di fertilità

Nel complesso, lo studio suggerisce che gli spermatozoi di scarsa qualità potrebbero essere associati a segnali sottili di instabilità genomica—in particolare alterazioni strutturali e legate allo splicing—piuttosto che a difetti genetici ereditari evidenti presenti solo negli spermatozoi “cattivi”. Poiché tutti gli spermatozoi di un uomo condividono essenzialmente lo stesso DNA ereditario, il danno più significativo potrebbe emergere in seguito, durante lo sviluppo degli spermatozoi, quando sono esposti a stress ossidativo e ad altri fattori lesivi. Pur essendo risultati preliminari e basati su un campione molto piccolo, dimostrano che il sequenziamento del DNA di pool di spermatozoi selezionati con cura può mettere in luce marcatori genetici e vie biologiche promettenti per studi futuri. A lungo termine, tali conoscenze potrebbero integrare l’analisi seminale standard, aiutando i medici a comprendere meglio la subfertilità maschile inspiegata e, in ultima analisi, a perfezionare il consiglio e il trattamento delle coppie che desiderano concepire.

Citazione: Al Smadi, M.A., Shah, A.A., Khan, M.R. et al. Genetic alterations in poor-quality individually selected sperm highlight candidate biomarkers for male subfertility. Sci Rep 16, 13643 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-50620-0

Parole chiave: subfertilità maschile, DNA dello spermatozoo, instabilità genomica, sequenziamento dell'intero genoma, biomarcatori dell'infertilità