含乳脂球表皮生长因子与凝血因子V/VIII结构域的蛋白（MFGE8）作为马子宫内膜纤维化中新发现的参与者

为什么这对马主和育种者很重要

许多母马随着年龄增长生育力下降，且常常在孕检或反复流产前原因难以察觉。本研究深入年长母马的子宫，探究一种常见的原因：子宫内膜的瘢痕化，即内膜纤维化。作者关注两种看似相互对抗的信号蛋白——一种促使瘢痕形成，另一种可能抑制这一过程——为未来可能维持老年马生育力的治疗策略提供线索。

子宫内的瘢痕与失去的生育力

在健康的母马中，子宫内膜的微小腺体分泌营养性液体，支持早期妊娠。随着年龄增长，这些腺体在许多母马中会被一层层瘢痕组织和细胞间的僵硬物质包裹。这个过程称为纤维化或内膜病变，会破坏腺体功能，并与不孕密切相关。瘢痕的形成源于正常伤口愈合失衡：称为成纤维细胞的修复细胞转化为更具力学性的“肌成纤维细胞”，它们产生过量的胶原和其他瘢痕基质，并难以关闭这一激活状态。

两种分子信号呈相反趋势

研究团队聚焦于转化生长因子β1（TGF-β1），这是许多器官瘢痕形成的知名驱动因子，以及MFGE8，这是一种在其他组织中常作为纤维化制动子的较少为人知的蛋白。通过一项能在组织切片中定位特定基因活性的技术，他们绘制了母马子宫中的四个关键参与者：瘢痕信号、其助推因子CCN2和TAGLN，以及MFGE8。他们发现，当瘢痕信号在腺体区域强烈活跃时，其助推因子几乎总是同时活跃，并且周围组织显示出多层成纤维样细胞及严重瘢痕。相比之下，MFGE8最明显地出现在已呈纤维化的腺体周围，表明它与疾病密切相关，但仅凭位置尚无法直接判断其确切作用。

放大到单个细胞

为观察这些信号如何改变细胞行为，研究者从几匹母马分离出子宫成纤维细胞，置于覆盖胶原且更接近真实组织硬度的软凝胶上培养，而非传统硬塑料培养皿。随后他们将细胞分别暴露于瘢痕信号或MFGE8，并使用单细胞测序逐细胞检查基因活性。瘢痕信号在几乎所有成纤维细胞群体中引发广泛变化：胶原和其他基质组分的相关基因上调，促进生长和存活的因子增加，而被称为干扰素的保护性免疫样信号被抑制。这些变化共同描绘出一个倾向于僵硬化和瘢痕形成的组织环境。

细微但有希望的制衡作用

MFGE8的影响较为温和，且在一个特定的成纤维细胞亚群中最为明显。在这些细胞中，基因表达模式指向生长和迁移放缓、与失控瘢痕形成相关通路活性降低，以及以PTEN蛋白为中心的调控途径活动增强——PTEN在其他器官中有助于限制形成瘢痕的行为。MFGE8还推动某些成纤维细胞群增加I型干扰素信号——其他研究已表明这些通路可抑制纤维化——并降低LIF的水平，LIF与肾脏和肺部有害瘢痕化相关。并非所有变化都明确指向抗纤维化方向，但总体迹象显示MFGE8倾向于对抗而非放大由瘢痕信号引发的失控修复。

这对未来母马护理的意义

综合来看，这项工作巩固了瘢痕信号作为导致老年母马子宫损伤的主要驱动因素，并突出了TAGLN作为识别主动形成瘢痕细胞的实用标记。同时，MFGE8与纤维化区域的紧密关联及其在细胞水平上促进受控生长和更平衡信号传导的效应，使其成为一个新颖而有趣的参与者，可能有助于限制而非促进纤维化。尽管这些发现仍处于早期并基于体外模型，但为未来可能将子宫修复从瘢痕化转向健康修复的策略奠定了基础，或有望延长珍贵配种母马的生育年限。

引用: zu Klampen, E., Neufeld, G. & Klein, C. Milk fat globule EGF and factor V/VIII domain containing (MFGE8) as a novel player in equine endometrial fibrosis. Sci Rep 16, 12045 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-46595-7

关键词: 母马生育力, 子宫瘢痕, 纤维化, 生长因子, 单细胞分析