基于生物信息学与实验验证鉴定肝脏缺血-再灌注损伤发病机制中的关键基因

为何在手术中保护肝脏至关重要

在大型手术或器官移植中，外科医生常会短暂阻断肝脏血流，但恢复血流时却可能出人意料地损伤原本要保护的器官。这个被称为缺血-再灌注损伤的现象，会导致肝功能障碍、并发症增加以及更长的住院时间。本文综述的研究结合现代基因分析工具和动物实验，旨在揭示该过程中哪些基因与免疫反应最关键，并指出一种潜在的药物策略，未来有望在手术中帮助保护肝脏。

血流恢复时肝脏如何受损

在手术过程中，外科医生可能短暂夹闭供血血管，使肝细胞缺氧、能量供应不足。在这个“缺血”阶段，细胞开始应激，能量工厂（线粒体）功能受损，化学稳态被打破。当血流恢复时，新鲜的氧气迅速进入。与其纯粹有益，这股氧气浪潮会与先前积累的化学物质反应，产生大量反应性分子，损害细胞膜、蛋白质和DNA。同时，受损细胞释放求救信号，招募包括中性粒细胞在内的免疫细胞。这会引发强烈的炎性反应，往往比最初的缺血本身造成更多损伤，使短暂的血流中断演变为严重损伤。

沿着损伤时间线绘制基因活动图谱

为了弄清哪些基因驱动了这些损伤，研究人员采用了一个成熟的小鼠模型，该模型与人类肝脏手术高度相似。小鼠被分为四个阶段：健康对照、阻断血流一小时但未再灌注、阻断一小时加再灌注六小时（损伤高峰期）以及阻断一小时加再灌注24小时（恢复期）。团队测量了各阶段肝组织中全部基因的表达。将损伤高峰期与其他阶段比较，他们鉴定出115个在有害再灌注期间表达一致改变的基因。这些基因聚集在与能量利用、小分子代谢以及血液与免疫功能相关的过程，提示代谢紊乱与失控的炎症位于问题核心。

三个突出的基因及其可能的作用

从这份较大的基因名单中，科学家进一步通过网络分析和多种机器学习方法筛选出最具影响力的基因，最终聚焦于三条关键基因：Adh4、Akr1c14 和 Cxcl1。Adh4 与 Akr1c14 均为参与肝脏代谢的基因，在损伤高峰期其表达降至最低，提示肝脏在再灌注期间处理脂质、解毒代谢产物及维持稳定能量供应的能力被显著削弱。相反，Cxcl1 在损伤高峰期显著上调，该基因编码一种强效的趋化因子，可吸引中性粒细胞与其他免疫细胞进入组织。进一步分析将这三基因关联到线粒体能量生产和小分子处理的通路，而 Cxcl1 尤其与RNA和蛋白质的合成与加工相关通路相连，符合高度激活的炎性状态。

免疫细胞流动与引导它们的信号

研究还检查了再灌注前与损伤高峰期之间不同免疫细胞类型的变化。包括B细胞、T细胞、粒细胞、中性粒细胞和肥大细胞在内的13类免疫细胞发生显著变化。值得注意的是，Cxcl1 的水平与粒细胞和中性粒细胞的存在紧密相关——这些细胞已知会释放酶与反应性分子，加剧组织损伤。作者随后构建了一个调控图谱，展示小分子调控RNA、长链非编码RNA与转录因子如何可能控制这些关键基因。对于 Cxcl1，他们识别出若干基因开关蛋白与小RNA，二者可能共同在再灌注期间提升其表达，进一步推动免疫细胞募集。

药物线索：阻断一条关键信号可减轻伤害

除了计算分析，研究人员还测试了抑制 Cxcl1 通路是否能保护肝脏。他们使用了 ladarixin，这是一种实验性药物，可阻断免疫细胞上感知 Cxcl1 类信号的受体。给予 ladarixin 的小鼠在再灌注前及期间显示血中肝酶水平降低，表明细胞损伤减轻，肝组织中的炎性分子与中性粒细胞积聚也减少。显微镜下，这些小鼠的肝脏坏死范围更小、组织结构更健康。这些发现表明，尽管许多基因与细胞参与缺血-再灌注损伤，但 Cxcl1 信号通路是一个特别有前景的治疗靶点。

对未来肝脏护理的意义

简单来说，这项工作表明，当血流在短暂中断后恢复到肝脏时，代谢能量受损与过度免疫细胞入侵的组合推动了大部分损伤。Adh4、Akr1c14 与尤为重要的 Cxcl1 位于这一过程的关键节点。通过精确描绘这些基因何时上调或下调以及免疫细胞如何响应，研究为未来治疗提供了路线图。尽管这些发现主要来自小鼠，需在患者中进一步验证，但它们指向了可稳定肝脏代谢或有选择性地阻断有害免疫信号的策略，像 ladarixin 这样的药物为在复杂手术与移植中更好保护肝脏提供了早期示例。

引用: Zhang, T., Jiang, Z., Zhao, Q. et al. Identification of key genes in the pathogenesis of hepatic ischemia-reperfusion injury based on bioinformatics and experimental verification. Sci Rep 16, 14535 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-45495-0

关键词: 肝脏手术, 缺血再灌注, 炎症, 基因调控, 中性粒细胞