EphA2 单克隆抗体通过保护肺泡—内皮屏障减轻高氧诱导的急性肺损伤

为什么过多的氧会有害

氧气维持生命，但在重症监护病房中，严重肺功能衰竭的患者可能会连续数天吸入接近纯氧的空气。本研究探讨了这一生命支持措施的一个意外风险：极高的氧浓度可能损害肺部气血交换处那层极薄的屏障。研究者在小鼠中检验了阻断一种称为 EphA2 的细胞表面开关是否能帮助保护这一屏障并限制氧相关的肺损伤。他们的发现提示了一种可能使氧疗对最危重患者更安全的新策略。

肺部薄壁如何受损

在肺内，薄如纸的壁将微小气囊内的空气与周围血管中的血液分隔开。这层壁由紧密连接的上皮细胞和作为支撑的蛋白质构成，类似拉链的齿合。当小鼠置于几乎纯氧的环境长达三天时，这道屏障开始失效。液体和蛋白漏入气腔、肺组织肿胀，肺的显微结构开始类似于人类急性呼吸窘迫综合征中的表现——一种严重的肺功能衰竭。同时，肺冲洗液中炎性分子的水平持续上升，显示出强烈的局部免疫反应。

能松开细胞连接的信号开关

团队聚焦于 EphA2，这是一种位于肺细胞表面的受体，参与调控相邻细胞间的紧密黏附。长时间高氧暴露时，肺内活化形式的 EphA2 增多，而维持细胞密封的关键连接蛋白（如钙粘蛋白和紧密连接蛋白）则丢失或变得紊乱。这种模式提示 EphA2 通路在帮助撬开屏障方面发挥作用。其他相关受体变化较小，使 EphA2 成为这种氧驱动损伤的核心候选者。

抗体治疗为肺屏障提供保护

为了检验 EphA2 是仅为一种标记还是实际的罪魁祸首，研究者在将小鼠暴露于极高氧之前给予其中一些小鼠一种特异性阻断 EphA2 的抗体。与未处理的动物相比，接受抗体的小鼠在显微镜下肺组织看起来更健康，液体积聚更少，受损区域更少，缝合细胞的连接蛋白染色更连续。肺细胞内的氧化应激标志物减少，肺冲洗液中的炎性化学信号也有下降的趋势。该抗体还使细胞内部的存活通路朝有利于屏障稳定而非失控应激的方向倾斜。

在极端氧挑战后的更高存活率

最终的检验是这种保护是否能转化为真实结局。经过三天接近纯氧的暴露，许多未处理的小鼠在恢复到正常空气后死亡。相比之下，接受 EphA2 阻断抗体的小鼠中有显著更多的个体在相同挑战后存活。尽管剂量仅在暴露前给予一次，但似乎足以保护肺屏障，帮助动物在氧浓度恢复正常后恢复。

这对患者护理可能意味着什么

对于重症病人，氧气依然是至关重要的药物，但这项工作强调了有益剂量与有害剂量之间可能非常接近。在一个以氧本身为主要致伤因素的小鼠模型中，关闭 EphA2 开关有助于维持肺的气血屏障、减少炎症和氧化损伤的迹象，并改善存活率。尽管在将任何治疗用于人类之前还需大量研究，这项研究提供了概念验证：瞄准该通路或许有朝一日能让医生在满足患者氧气需求的同时，更好地保护气血交界的脆弱表面。

引用: Chung, K.S., Shin, J.H., Lee, S.H. et al. EphA2 monoclonal antibody attenuates hyperoxia-induced acute lung injury by preserving the alveolar–endothelial barrier. Sci Rep 16, 14905 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-45319-1

关键词: 高氧, 急性肺损伤, EphA2, 肺泡内皮屏障, 氧疗