在一项孟加拉非肥胖、非自身免疫性青年发病糖尿病队列中，约五分之一发现多样且罕见的疑似MODY基因变异

这对年轻糖尿病患者为何重要

当糖尿病出现在瘦弱且没有常见类型特征的青少年或青年成人身上时，家庭与医生都会面临难题：为何会发生？这对治疗与长期健康意味着什么？本研究考察了孟加拉的一种此类令人困惑的糖尿病形式，探寻单个基因中潜在隐匿的变化是否能提供答案——以及这些答案是否与以欧洲为主的现有检测基础相同。

对异常早发糖尿病的深入观察

医生越来越多地在35岁以下既不超重、没有典型1型糖尿病自身免疫标志且仍能部分生成胰岛素的人群中见到糖尿病。许多人还有多位患病亲属。在全球范围内，这类病例中有一部分被发现是由于单基因改变导致，即所谓的青年发作型糖尿病（MODY）。正确诊断为MODY可以改变治疗方案：部分患者可由终生胰岛素注射改为口服药物。但大多数用于识别MODY的基因工具和风险评分是基于欧洲患者构建的，而来自南亚的研究表明，这些工具在该地区可能会漏检许多病例。

孟加拉研究如何开展

达卡的研究者们组建了一个精确定义的队列：50名不符合典型1型或2型模式的青年糖尿病患者，以及50名血糖正常的同龄对照。所有糖尿病参与者均在35岁前发病、非肥胖、无糖尿病相关自身抗体、仍有内源性胰岛素分泌，且有家族病史。研究团队采血、提取DNA，并利用下一代测序扫描14个在其他地区与MODY相关的基因。随后通过标准生物信息学流程筛查罕见变异并评估每个变异的潜在临床意义。

基因测序揭示了什么

在全部100名参与者中，对14个基因的测序发现了超过1,500处基因差异。大多数变异在有无糖尿病的人群中均有分布。聚焦仅见于糖尿病组的变异后，研究团队将候选名单缩至8个基因中的11个罕见单碱基“错义”变异，计算机预测工具提示这些变异可能影响蛋白功能。这些候选变异出现在50名青年糖尿病患者中的10人——约为五分之一——而在对照组中未见。值得注意的是，受影响的基因大多是欧洲人群中较少见的MODY致病基因，如 NEUROD1、PDX1、PAX4、BLK、KCNJ11、KLF11 和 ABCC8，而一些欧洲常见的MODY基因在这组孟加拉人中则很少或未见变异。

为何结论仍不确定

尽管候选变异名单令人鼓舞，但这11处基因改变中没有一个达到国际上被判定为“致病”或“可能致病”的严格标准。所有变异均被归类为“意义不确定的变异”（VUS），即现有证据不足以断定它们是否真正致病。携带这些变异的青年在血糖、胆固醇、体型或血压等方面并未明显不同于糖尿病组的其他成员。研究者指出，缺乏家系内的详尽研究和体外实验来检验每一变异对细胞的影响，因此现在还不应以这些发现作为改变治疗或向亲属提供建议的依据。

对未来的意义

该研究表明，在孟加拉以及很可能整个南亚地区，青年发病、非肥胖糖尿病的遗传基础可能与欧洲不同，且常涉及罕见或尚未知晓的基因。目前，医生无法自信地依赖基于欧洲人群的基因检测面板或风险计算器来识别这些人群中的MODY。作者将自己的工作视为一张起始的遗传地图，标出一组值得深入研究的罕见候选变异。通过更大规模的研究、更广泛的全基因组筛查以及对家系的长期精细随访，研究者希望能区分无害变异与真正致病的改变——为南亚及其他地区年轻糖尿病患者实现更准确的诊断和个体化治疗铺平道路。

引用: Hasan, M., Sultana, N., Shil, K.K. et al. Diverse and rare candidate MODY gene variants were identified in one-fifth of a Bangladeshi cohort with nonobese, nonautoimmune youth-onset diabetes. Sci Rep 16, 13853 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-43760-w

关键词: MODY, 青年起病糖尿病, 基因变异, 孟加拉国, 南亚人群