Y 染色体锌指蛋白作为重叠免疫浸润的自身免疫性肝炎和多发性硬化潜在生物标志物

同一个基因、两种谜样疾病

乍看之下，自身免疫性肝炎和多发性硬化似乎影响的是完全不同的器官——分别是肝脏和大脑。然而临床医生长期注意到有些患者会同时出现这两种疾病，这提示它们可能共享某些隐匿的病因。该研究利用大型基因数据库与小鼠实验，寻找连接这些看似无关疾病的共同信号，结果锁定了一个意想不到的嫌疑人：位于 Y 染色体的 ZFY 基因，可能有助解释免疫系统为何同时攻击肝脏和大脑。

当免疫系统失灵时

自身免疫性肝炎是对肝脏的慢性免疫攻击，多发性硬化则是对大脑和脊髓的慢性攻击。在两种疾病中，机体的防御系统都错误地将健康组织识别为敌人。作者指出，患有其中一种疾病的患者比预期更容易发展为另一种，而且两者都与相似的遗传风险位点和持续的免疫过度活跃有关。这种重叠提示可能存在共享的分子触发因素，促使免疫系统走上同时损伤不同器官的自毁道路。

在大数据中挖掘共享的遗传线索

研究者转向公共基因表达数据库，这些数据库记录了患者组织中哪些基因被开启或关闭。他们分析了自身免疫性肝炎患者的肝脏样本和多发性硬化患者的大脑样本，并与健康对照进行比较。每种疾病中都有数百个基因发生变化，但只有 26 个基因在两者中都改变。通过绘制这些共享基因的相互作用以及它们通常在哪些组织中活跃，团队发现许多基因在肝脏、结肠和大脑中富集，暗示存在更广泛的“肠—肝—脑”连接在自身免疫中的作用。

锁定一个 Y 连锁的生物标志物

为进一步缩小候选列表，团队使用了一种机器学习方法，对能最好地区分病变和健康组织的基因进行权重评估。这一分析筛选出若干有前景的候选基因，但在两种疾病中都尤为突出的一个是：锌指蛋白 Y 连锁（Zinc Finger Protein Y‑linked，ZFY），这是一个仅存在于 Y 染色体上的基因。在自身免疫性肝炎和多发性硬化的样本中，ZFY 的表达均显著低于健康组织。统计检验表明，在所研究的数据集中，测量这一下降可较好地区分患者与对照样本，使 ZFY 成为一个潜在的诊断标志——尤其对携带 Y 染色体的男性患者而言更具相关性。

免疫细胞与关键信号通路

作者随后探讨了 ZFY 如何与免疫失调相连。他们评估了免疫细胞“浸润”模式，推估病变组织中存在哪些免疫细胞。低 ZFY 水平与某些自然杀伤细胞和帮助维持免疫平衡的 T 细胞数量减少有关，同时与可能促进炎症的细胞数量增加相关。通路分析多次指向 PI3K/Akt 信号通路——这一通路是细胞存活与免疫活性的重要调控枢纽，尤其在自然杀伤细胞中。这表明当 ZFY 水平下降时，关键免疫环路和细胞类型可能被扰乱，促成肝脏和大脑的慢性炎症。

在小鼠中检验该基因

为了超越计算分析，研究者在小鼠中模拟了每种疾病。一组动物接受了一种诱发类似自身免疫性肝炎的肝脏炎症的化学物质；另一组摄入一种损伤髓鞘、模拟多发性硬化的化合物。这些动物出现了明显的肝损伤或大脑脱髓鞘及行为改变。测量基因表达时，患病的肝脏和大脑中 ZFY 再次降低，且若干其他候选基因的变化方向与人类数据一致。这一实验性确认支持了 ZFY 表达下降并非仅为统计学巧合，而是疾病状态的一部分。

这对患者可能意味着什么

综合来看，这项工作提出 ZFY 可作为在男性中同时标示自身免疫性肝炎和多发性硬化疾病活动的共享生物标志物。该研究还将 ZFY 与受扰的免疫细胞群体及控制免疫反应强度的核心信号通路联系起来。作者强调这只是初步步骤：ZFY 的确切功能尚未被证实，还需要更大规模、精心设计的临床与遗传学研究——以及缺失或过表达 ZFY 的基因工程动物——来验证其作用。尽管如此，这些发现为理解为何同一套误导的免疫反应会同时损害肝脏和大脑提供了新的起点，未来或能引导更有针对性的检测与治疗。

引用: Liu, J., Guo, D., Pu, M. et al. Zinc finger protein Y - linked as a potential biomarker for autoimmune hepatitis and multiple sclerosis which overlap with immune infiltration. Sci Rep 16, 10961 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-43283-4

关键词: 自身免疫性肝炎, 多发性硬化, ZFY 基因, 免疫浸润, PI3K Akt 通路