Цинковый пальцевой белок, сцепленный с Y-хромосомой, как потенциальный биомаркер аутоиммунного гепатита и рассеянного склероза, совпадающих с инфильтрацией иммунных клеток

Один ген, два таинственных заболевания

На первый взгляд аутоиммунный гепатит и рассеянный склероз поражают совсем разные органы — печень и мозг. Тем не менее врачи давно замечают, что некоторые пациенты развивают оба состояния, что указывает на общие, скрытые причины. В этом исследовании используют крупные генетические базы данных и эксперименты на мышах, чтобы найти общий сигнал, связывающий эти, казалось бы, раздельные болезни, и выходят на неожиданный кандидат: ген, расположенный на Y‑хромосоме, ZFY, который может помочь объяснить, почему иммунная система атакует и печень, и мозг.

Когда иммунная система дает сбой

Аутоиммунный гепатит — хроническая атака на печень, а рассеянный склероз — хроническая атака на мозг и спинной мозг. В обоих случаях собственная система защиты организма ошибочно распознает здоровые ткани как врага. Авторы отмечают, что пациенты с одним из этих заболеваний чаще, чем ожидалось, развивают и второе, а также то, что оба состояния связаны с похожими генетическими регионами риска и долговременной гиперактивностью иммунной системы. Такое перекрытие предполагает наличие общих молекулярных триггеров, которые смещают иммунитет в саморазрушительное русло, затрагивая разные органы.

Поиск в больших данных общих генетических подсказок

Исследователи обратились к публичным базам данных экспрессии генов, где зафиксировано, какие гены включены или выключены в тканях пациентов. Они проанализировали образцы печени у людей с аутоиммунным гепатитом и образцы мозга у людей с рассеянным склерозом, сравнив их со здоровыми контрольными образцами. Сотни генов были изменены в каждом из заболеваний, но только 26 генов изменялись в обоих. Сопоставляя, как эти общие гены взаимодействуют и где обычно активны в организме, команда обнаружила, что многие из них сосредоточены в печени, толстой кишке и мозге, что намекает на более широкую связь «кишечник—печень—мозг» при аутоиммунных заболеваниях.

Фокус на сцепленном с Y‑хромосомой биомаркере

Чтобы сузить список, команда применила метод машинного обучения, который оценивает, какие гены лучше всего различают больные и здоровые ткани. Этот анализ выделил несколько перспективных кандидатов, но один ген привлек внимание в обоих заболеваниях: Zinc Finger Protein Y‑linked, или ZFY, ген, присутствующий только на Y‑хромосоме. В образцах как при аутоиммунном гепатите, так и при рассеянном склерозе активность ZFY была последовательно ниже, чем в здоровых тканях. Статистические тесты показали, что измерение этого снижения может с хорошей точностью разделять образцы пациентов и контрольные образцы, по крайней мере в проанализированных наборах данных, что делает ZFY потенциальным диагностическим маркером — особенно релевантным для мужчин, у которых есть Y‑хромосома.

Иммунные клетки и ключевой сигнальный путь

Далее авторы исследовали, как ZFY может быть связан с нарушением иммунитета. Они изучили паттерны «инфильтрации» иммунных клеток, оценивая, какие иммунные клетки присутствовали в пораженных тканях. Низкий уровень ZFY ассоциировался с уменьшением числа некоторых естественных киллеров и T‑клеток, которые обычно помогают поддерживать баланс иммунного ответа, и с увеличением клеток, способных усиливать воспаление. Анализы путей неоднократно указывали на сигнальный путь PI3K/Akt — важный центр контроля выживания клеток и иммунной активности, особенно в естественных киллерах. Это предполагает, что при падении уровня ZFY ключевые иммунные цепочки и типы клеток могут выходить из равновесия, способствуя хроническому воспалению в печени и мозге.

Проверка гена на мышах

Чтобы выйти за рамки компьютерных анализов, исследователи смоделировали каждое заболевание на мышах. Одна группа получила химическое соединение, вызывающее воспаление печени, напоминающее аутоиммунный гепатит; другая получала вещество, повреждающее миелин и имитирующее рассеянный склероз. У этих животных развились явные признаки повреждения печени или демиелинизации мозга и изменения в поведении. При измерении активности генов ZFY вновь оказался понижен в пораженных печени и мозге, а несколько других кандидатов сместились в тех же направлениях, что и в человеческих данных. Это экспериментальное подтверждение поддерживает идею, что снижение ZFY — не просто статистическая аномалия, а составная часть патологии.

Что это может означать для пациентов

В совокупности работа предлагает ZFY как общий биомаркер, сигнализирующий о активности заболевания как при аутоиммунном гепатите, так и при рассеянном склерозе, по крайней мере у мужчин. Исследование также связывает ZFY с нарушениями в составе иммунных клеток и с центральным сигнальным путем, который контролирует силу иммунного ответа. Авторы подчеркивают, что это ранний этап: точная роль ZFY еще не доказана, и потребуются крупные, тщательно спроектированные клинические и генетические исследования — а также животные модели с нокаутом или сверхэкспрессией ZFY. Тем не менее полученные результаты дают новую отправную точку для понимания того, почему одно и то же искаженное действие иммунной системы может повреждать и печень, и мозг, и может в перспективе помочь в разработке более целевых тестов и методов лечения.

Цитирование: Liu, J., Guo, D., Pu, M. et al. Zinc finger protein Y - linked as a potential biomarker for autoimmune hepatitis and multiple sclerosis which overlap with immune infiltration. Sci Rep 16, 10961 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-43283-4

Ключевые слова: аутоиммунный гепатит, рассеянный склероз, ген ZFY, иммунная инфильтрация, путь PI3K Akt