在三阴性 KRAS G13D 突变 MDA-MB-231 乳腺癌细胞系中筛选激酶抑制剂

这项研究为何重要

三阴性乳腺癌是乳腺癌中最难治疗的类型之一。它往往早期转移、易复发，且缺乏许多成功药物依赖的激素受体和 HER2 标志物。本研究探讨能否将新一代阻断肿瘤细胞内关键增殖开关的药物组合使用，以更有效地放慢或阻止这种侵袭性疾病的进展，研究以一个被广泛使用的模型细胞系作为试验平台。

一种难治的乳腺癌

三阴性乳腺癌对激素疗法或经典的 HER2 靶向药物无反应，因此多数患者接受化疗。尽管有些肿瘤可完全缩小，但许多病例会留下耐药细胞，随后引发复发和转移。其中一部分肿瘤携带生长基因 KRAS 的缺陷，并表现出低但具有意义的表面分子 HER2 活性。二者共同作用可驱动肿瘤生长和侵袭，提示同时阻断多个相关的生长开关可能比单独靶向任何一个更有效。

筛查大型药物库

研究人员使用 MDA‑MB‑231 细胞系——一种带有特定 KRAS 突变（G13D）并伴低 HER2 活性的三阴性乳腺癌细胞系。他们将这些细胞暴露于 157 种针对激酶（癌症信号传导中的关键开关）的不同药物。若干作用于一般应激或生存通路的化合物毒性极强但选择性差，因此被排除。在更具特异性的药物中，最初为某些白血病开发的两种药物 Bosutinib 和 Dasatinib 因其强烈抑制细胞增殖的能力而脱颖而出。二者均可阻断 c‑Abl 激酶（及相关的 SRC 激酶）。第三种主要靶向 SRC 而非 c‑Abl 的药物 Saracatinib 在该乳腺癌模型中明显较弱。

将白血病靶点与乳腺癌细胞联系起来

为弄清为何白血病药物有效，研究组将该乳腺癌细胞与携带著名 BCR‑ABL 融合的白血病细胞系进行了比较。通过蛋白质检测，他们确认 MDA‑MB‑231 细胞不含该融合体，但确实产生正常的 c‑Abl。这提示 c‑Abl 本身——而非 BCR‑ABL——在这些乳腺癌细胞中是一个相关驱动因子。随后团队转向两种现代的 KRAS 靶向剂：为相关 KRAS 突变设计的 MRTX1133，以及一种更新的药物 RMC‑7977，它通过与辅助蛋白和活性 RAS 形成三元复合物来抑制多种 KRAS 变体。单独使用时，两者都能降低细胞存活率，但 RMC‑7977 更具效力，并能在关键信号通路上维持更长时间的抑制作用。

组合阻断生长开关

研究的核心测试了将这些 KRAS 抑制剂与选定激酶药物（包括 c‑Abl/SRC 抑制剂和与 HER2 相关的药物）联合使用的效果。用标准方法评估药物对是否具有协同作用，作者发现普遍存在协同效应。MRTX1133 与 Dasatinib 和 Bosutinib 的组合特别有效，并且与影响 KRAS 激活的 SOS1 抑制剂以及 HER2 靶向药 Mobocertinib 与 Neratinib 也表现出协同作用。RMC‑7977 表现得更为抢眼：与其测试的所有组合在不同剂量范围内均显示协同。在迁移“划痕”实验（用于追踪细胞填补缺口的速度）中，Bosutinib 和 Dasatinib 明显减缓了细胞迁移，而 RMC‑7977 虽然短暂延迟了迁移但未能维持这一效果，反映出其对总体细胞生长的部分影响。

这对患者可能意味着什么

尽管该工作是在培养皿中完成而非在患者身上，但它强调了一种对特别棘手的癌症颇有前景的策略：同时靶向 KRAS、c‑Abl 和与 HER2 相关的信号通路。结果表明，在这一带有 KRAS 突变的三阴性模型中，c‑Abl 是一个重要的生长和迁移驱动因子，已有临床应用的白血病药物可以增强 KRAS 靶向和 HER2 相关治疗的效果。通过同时打击多个相互连接的增殖开关，这些组合或许能克服以往靶向治疗所受的耐药限制，并可能随着进一步研究，为 KRAS 阳性的三阴性乳腺癌患者带来更有效的治疗选择。

引用: Stickler, S., Eggerstorfer, MT., Rieche, M. et al. Screening of kinase inhibitors in the triple negative KRAS G13D-mutated MDA-MB-231 breast cancer cell line. Sci Rep 16, 13170 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-43207-2

关键词: 三阴性乳腺癌, KRAS 抑制剂, c-Abl 激酶, 药物组合, 靶向治疗