冠状病毒刺突蛋白的糖结合特性：与氨基糖苷类抗生素的相互作用

为什么旧抗生素可能对新病毒仍然重要

引起 COVID-19 的冠状病毒通过其表面的冠状刺突蛋白附着到我们的细胞上。疫苗和许多治疗手段都针对这些刺突蛋白，但病毒不断进化出新的变体。本研究提出了一个意外的问题：某些偏爱糖类结构的抗生素——这些药物本用于对抗细菌——是否能物理性地附着在冠状病毒的刺突蛋白上，并作为未来抗病毒药物的起点？

在糖类芯片上寻找“黏性”伙伴

研究人员首先测试了两种主要变体（德尔塔和奥密克戎）的刺突蛋白如何与一系列类糖分子相互作用。他们使用了一种“糖阵列”，本质上是涂有300种不同碳水化合物的微芯片，以观察纯化的刺突蛋白最易黏附哪些分子。德尔塔和奥密克戎表现出明显不同的结合谱，这反映了它们截然不同的刺突结构。对于德尔塔来说，若干氨基糖苷类抗生素——尤其是妥布霉素和西索霉素——表现为强结合物；而奥密克戎则更倾向于某些人类不天然产生的唾液酸相关糖类，并且对妥布霉素的结合较弱。这些差异突显了刺突蛋白中少数氨基酸变化如何重塑识别糖类与类糖化合物的表面。

测量抗生素与刺突蛋白结合的亲和力

在阵列上找到“命中”只是第一步；团队接着评估这些抗生素结合得有多牢固。他们使用表面等离子体共振（一种跟踪分子附着到传感器时信号变化的技术），证明妥布霉素和西索霉素都能直接与几乎全长的德尔塔和奥密克戎刺突蛋白结合。德尔塔刺突对这些药物的结合一贯比奥密克戎强，而在两者中妥布霉素的结合更紧密。圆二色谱谱学（能够感知溶液中蛋白构象变化）证实，加入这些抗生素会改变刺突蛋白的结构，妥布霉素和德尔塔刺突的效应更为明显。综合这些测量结果显示：这些抗生素能直接与刺突蛋白相互作用并略微改变其构象，但这种效应依赖于病毒变体。

放大观察刺突蛋白的关键抓握区域

因为病毒利用刺突蛋白的特定片段——受体结合域（RBD）——与人细胞上的 ACE2 蛋白相连，作者随后测试了抗生素是否接触到这一关键区域。通过核磁共振，他们检查了纯化的受体结合域，并观察当加入妥布霉素或西索霉素时其原子级别信号的变化。西索霉素未显示出明确影响，提示其对该片段的结合很弱或不存在。妥布霉素则使受体结合域某些环区的信号减弱，表明在多个位点有直接接触，其中包括在完整病毒中面向 ACE2 的部分表面。基于完整三聚体刺突的计算对接模拟进一步提示了这些分子在完整结构中可能的位置：它们嵌入在相邻刺突亚基之间的裂缝中，远离主要的 ACE2 接触位点，并形成大量氢键，这有助于解释妥布霉素更强的结合力。

检验结合是否能转化为现实世界的防护效果

仅有结合并不能保证化合物可以阻止感染，因此团队转向了实验室培育的人类微型肺组织（类器官）。这些小型三维组织在高浓度妥布霉素或西索霉素存在下分别被德尔塔或奥密克戎活病毒感染，并与已知抗病毒药瑞德西韦进行比较。令人鼓舞的是，这两种抗生素都未对类器官产生毒性。它们均显示出降低释放病毒量的趋势——有时减少超过一半——但结果存在变异，未达到研究者宣称明确抗病毒效应所需的统计显著性。作者提出，在真正的病毒颗粒上，刺突蛋白被天然糖链密集覆盖，形成“糖盾”，这可能阻碍抗生素到达在简化的刺突蛋白结合测试中看似可及的亚基间裂缝。

这项工作对未来治疗的意义

该研究表明，一些早已为人所知的氨基糖苷类抗生素可以直接停靠到 SARS-CoV-2 的刺突蛋白上，特别是在刺突亚基相互接触处形成的沟槽中。尽管这些未经修饰的药物本身并不是可靠的 COVID-19 抗病毒药，但它们结合保守刺突部位的能力表明，它们可以作为化学骨架——供化学家改造以设计新的、更有效分子的起始结构。下一代化合物可能更好地楔入刺突、干扰其运动或克服病毒的糖衣保护。从这个意义上说，这项工作并未直接产出现成的 COVID-19 药物，但为开发直接作用于病毒（而不依赖于宿主变化）的未来药物铺开了一条意想不到的路径。

引用: Hatakeyama, D., Shoji, M., Miki, Y. et al. Glycan-binding properties of SARS-CoV-2 spike proteins: interactions with aminoglycoside antibiotics. Sci Rep 16, 12769 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42404-3

关键词: SARS-CoV-2 刺突蛋白, 氨基糖苷类抗生素, 妥布霉素, 德尔塔和奥密克戎变体, 抗病毒药物设计