Glykanbindende Eigenschaften der SARS-CoV-2-Spike-Proteine: Wechselwirkungen mit aminoglykosidischen Antibiotika

Warum alte Antibiotika für neue Viren wichtig sein könnten

Das Coronavirus, das COVID-19 verursacht, heftet sich mit kronenförmigen Spike-Proteinen an seiner Oberfläche an unsere Zellen. Impfstoffe und viele Behandlungen richten sich gegen diese Spikes, doch das Virus entwickelt ständig neue Varianten. In dieser Studie wird eine überraschende Frage gestellt: Können bestimmte zuckeraffine Antibiotika, die bereits gegen Bakterien eingesetzt werden, physisch am Coronavirus-Spike anhaften und als Ausgangspunkt für künftige antivirale Wirkstoffe dienen?

Auf der Suche nach klebrigen Partnern auf einem Glykanchip

Die Forschenden begannen damit zu testen, wie die Spike-Proteine der beiden wichtigen Varianten Delta und Omicron mit einer breiten Auswahl von zuckerähnlichen Molekülen interagieren. Sie verwendeten ein „Glykan-Array“, im Grunde ein Mikrochipsystem beschichtet mit 300 verschiedenen Kohlenhydraten, um zu sehen, an welchen die gereinigten Spike-Proteine am stärksten haften. Delta und Omicron zeigten deutlich unterschiedliche Bindungsmuster, die ihre verschiedenen Spike-Strukturen widerspiegeln. Bei Delta hoben sich mehrere aminoglykosidische Antibiotika – insbesondere Tobramycin und Sisomicin – als starke Bindungspartner hervor, während Omicron eine stärkere Vorliebe für bestimmte sialinsäurebezogene Zucker zeigte, die Menschen natürlicherweise nicht herstellen, und nur schwächere Bindung an Tobramycin zeigte. Diese Unterschiede unterstreichen, wie das Verändern weniger Aminosäuren im Spike die Oberflächen umgestalten kann, die Zucker und zuckerähnliche Verbindungen erkennen.

Messung, wie fest die Antibiotika am Spike haften

Ein Treffer im Array war nur der erste Schritt; das Team fragte dann, wie fest diese Antibiotika binden. Mittels Oberflächenplasmonresonanz, einer Technik, die Moleküle verfolgt, während sie an einen Sensor binden, zeigte sich, dass sowohl Tobramycin als auch Sisomicin direkt an die nahezu volllängigen Spike-Proteine von Delta und Omicron binden. Der Spike von Delta band diese Wirkstoffe durchweg stärker als der von Omicron, und Tobramycin war in beiden Fällen der stärkere Binder. Die zirkulardichroismusspektroskopie, die Formänderungen von Proteinen in Lösung erkennt, bestätigte, dass das Hinzufügen der Antibiotika die Struktur des Spikes veränderte, wiederum mit stärkeren Effekten für Tobramycin und für den Delta-Spike. Zusammengenommen zeichnen diese Messungen ein konsistentes Bild: Die Antibiotika interagieren direkt mit dem Spike und verändern ihn leicht, jedoch abhängig von der Variante.

Hineinzoomen auf die Schlüsselzone des Spikes

Da das Virus einen bestimmten Teil des Spikes – die Rezeptorbindungsdomäne – nutzt, um an das menschliche ACE2-Protein zu binden, prüften die Autoren als Nächstes, ob die Antibiotika diesen kritischen Bereich berühren. Mithilfe der Kernspinresonanz untersuchten sie eine gereinigte Rezeptorbindungsdomäne und beobachteten, wie sich ihre atomaren Signale veränderten, als Tobramycin oder Sisomicin hinzugefügt wurden. Sisomicin zeigte keinen deutlichen Effekt, was auf eine schwache oder fehlende Bindung an dieses Fragment hindeutet. Tobramycin hingegen ließ die Signale bestimmter Schleifenbereiche der Rezeptorbindungsdomäne schwinden, was auf direkte Kontaktstellen an mehreren Stellen hindeutet, einschließlich Flächen, die im intakten Virus ACE2 zugewandt sind. Rechnergestützte Docking-Simulationen unter Verwendung des vollständigen trimeren Spikes deuteten dann an, wo diese Moleküle in der kompletten Struktur sitzen könnten: eingebettet in eine Spalte zwischen benachbarten Spike-Untereinheiten, abseits der Hauptkontaktstelle zu ACE2, und ausbildend zahlreiche Wasserstoffbrücken, die die stärkere Bindung von Tobramycin erklären helfen.

Prüfung, ob Bindung in der Praxis Schutz bedeutet

Bindung allein garantiert nicht, dass eine Verbindung eine Infektion stoppen kann, daher testete das Team Miniatur‑Labornxhauten menschlicher Lungen, so genannte Organoide. Diese kleinen, dreidimensionalen Gewebe wurden in Anwesenheit hoher Konzentrationen von Tobramycin oder Sisomicin mit lebendem Delta‑ oder Omicron‑Virus infiziert und mit einem bekannten antiviralen Medikament, Remdesivir, verglichen. Ermutigend war, dass keines der Antibiotika den Organoiden schadete. Beide zeigten eine Tendenz zur Verringerung der freigesetzten Virusmenge – manchmal um mehr als die Hälfte –, doch die Resultate variierten und erreichten nicht die statistische Stärke, die Forschende benötigen, um einen klaren antiviralen Effekt zu behaupten. Die Autoren schlagen vor, dass auf realen Viruspartikeln der Spike dicht mit natürlichen Zuckern bedeckt ist und ein „Glykan‑Schild“ bildet, das die Antibiotika daran hindern könnte, die zwischen den Untereinheiten gelegenen Spalten zu erreichen, die bei den vereinfachten Spike‑Proteinen in Bindungstests zugänglich erscheinen.

Was diese Arbeit für zukünftige Behandlungen bedeutet

Diese Forschung zeigt, dass einige lange bekannte aminoglykosidische Antibiotika direkt am SARS‑CoV‑2‑Spike‑Protein andocken können, insbesondere in Rillen, die dort entstehen, wo Spike‑Untereinheiten aufeinandertreffen. Obwohl diese unveränderten Wirkstoffe für sich genommen keine verlässlichen antiviralen Mittel gegen COVID‑19 sind, deutet ihre Fähigkeit, konservierte Bereiche des Spikes zu binden, darauf hin, dass sie als chemische Gerüste dienen könnten – Ausgangsformen, die Chemiker modifizieren können, um neue, potentere Moleküle zu entwerfen. Solche nächste‑Generations‑Verbindungen könnten besser in den Spike verkeilen, seine Bewegungen stören oder die schützende Zuckerhülle des Virus überwinden. In diesem Sinne liefert die Arbeit kein sofort einsetzbares COVID‑19‑Medikament, öffnet aber einen unerwarteten Weg zur Entwicklung künftiger Wirkstoffe, die direkt auf das Virus wirken und unabhängig von Veränderungen im menschlichen Wirt sind.

Zitation: Hatakeyama, D., Shoji, M., Miki, Y. et al. Glycan-binding properties of SARS-CoV-2 spike proteins: interactions with aminoglycoside antibiotics. Sci Rep 16, 12769 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42404-3

Schlüsselwörter: SARS-CoV-2-Spike, aminoglykosidische Antibiotika, Tobramycin, Delta- und Omicron-Varianten, Antivirales Wirkstoffdesign