利用过表达 HOXC8 的人类永生化子宫内膜基质细胞建立与子宫内膜异位症相关纤维化的异种移植小鼠模型

这项研究为何关乎女性健康

子宫内膜异位症影响全球数百万女性，常引起剧烈经痛、慢性盆腔不适和不孕。疾病的一个重要但不显眼的部分是瘢痕形成和组织之间的粘连，即纤维化与粘连，这会扭曲器官并使症状难以治疗。然而，目前临床上仍缺乏能直接针对这种瘢痕的疗法。本研究描述了一种新的实验室模型，能够模拟子宫内膜异位症中形成瘢痕的纤维化特征，为测试可能预防或逆转这一损伤的药物提供了通路。

从每月的疼痛到持久的瘢痕

子宫内膜异位症是指与子宫内膜相似的组织在子宫外异常生长。这些错位的组织会出血并引发周围炎症，随着时间推移身体通过沉积胶原纤维（即瘢痕组织的主要成分）来应对。这种逐渐积累会将柔软组织转变为可将器官牵连在一起的僵硬带或片状结构。现有治疗主要通过抑制激素或缓解疼痛来处理症状，但并不专门阻止瘢痕形成，并且常不适合希望怀孕的女性。进展缓慢的一个原因是缺乏可以忠实再现子宫内膜异位症纤维化方面（而不仅仅是异位组织存在）的动物模型。

一个可疑基因浮出水面

研究人员先前通过大规模基因分析和计算建模，寻找可能驱动子宫内膜异位症中许多基因变化的“主开关”。其中一个候选基因是发育相关基因 HOXC8，它在子宫内膜异位组织中异常活性，并且与若干癌症和肝脏纤维化有关。早期在原代细胞培养中的工作表明，提升 HOXC8 的表达会增强细胞的迁移、侵袭和对胶原凝胶的收缩能力，提示其可能通过已知的 TGFB/SMAD 信号通路发挥促纤维化作用。但这些发现均基于体外培养皿；关键问题是 HOXC8 是否能在活体内以类似子宫内膜异位症的方式真正促进纤维化。

在小鼠中构建能形成瘢痕的模型

为验证这一点，研究团队将人类永生化子宫内膜基质细胞（构成子宫内膜支架的细胞类型）改造为过表达 HOXC8，并同时制备了匹配的对照细胞（不额外激活该基因）。在体外实验中，HOXC8 高表达的细胞并未表现出更快的增殖，但它们在迁移、通过凝胶侵袭、闭合人工“伤口”以及收缩胶原方面均强于对照细胞，这些行为与具有侵袭性、易形成瘢痕的组织相符。随后，研究者将这些细胞混入胶原凝胶形成小聚集体，并将其移植到高度免疫缺陷小鼠肾脏薄外囊下的部位——该部位为人类细胞存活并形成病灶提供了一个受保护的环境。

单一开关如何驱动瘢痕形成

移植五周后，两类人源细胞均在小鼠肾脏上形成了可见病灶，证明它们能在体内定植并持续存在。然而，来源于 HOXC8 过表达细胞的病灶更厚、胶原纤维更丰富，特殊的蓝色染色和一类主要胶原蛋白 COL1A1 的强阳性信号均支持这一点。对照和 HOXC8 病灶中均可见类肌成纤维细胞——纤维化的常见元凶——但只有 HOXC8 病灶累积了大量胶原，提示 HOXC8 改变的是这些细胞的行为方式，而不仅仅是细胞数量。重要的是，在 HOXC8 病灶中，TGFB/SMAD 信号通路的 SMAD2 和 SMAD3 在细胞核内以被磷酸化激活的形式出现，这在细胞培养和小鼠移植瘤中均被观察到，直接将 HOXC8 活性与体内已知的促纤维化通路联系起来。

迈向有针对性的抗瘢痕治疗

本研究的主要贡献是建立了一个可重复的异种移植小鼠模型：在人类子宫内膜基质细胞被置于 HOXC8“开启”状态时，它们可靠地形成富含胶原、类似子宫内膜异位症的纤维化病灶。由于该模型依赖于明确定义的分子开关和特定的信号通路，它为研究纤维化的发生机制并测试阻断关键步骤的药物提供了受控平台，例如已在细胞培养中显示出希望的 TGFB 受体 ALK5 抑制剂。对患者而言，这还不意味着已有新疗法可用，但它代表了至关重要的一步：研究人员现在有了一个以人类细胞为基础、能现实地研究子宫内膜异位症瘢痕形成核心并探索旨在在不可逆损伤发生前保护盆腔器官的治疗方法的系统。

引用: Takasaki-Kawasaki, H., Sato, S., Tamehisa, T. et al. Establishment of a xenograft model of endometriosis-associated fibrosis using human immortalized endometrial stromal cells overexpressing HOXC8. Sci Rep 16, 11318 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41956-8

关键词: 子宫内膜异位症, 纤维化, HOXC8, TGFB SMAD 信号通路, 异种移植模型