Établissement d’un modèle de xénogreffe de fibrose associée à l’endométriose utilisant des cellules stromales endométriales humaines immortalisées surexprimant HOXC8

Pourquoi cette recherche compte pour la santé des femmes

L’endométriose touche des millions de femmes dans le monde et provoque souvent des douleurs menstruelles intenses, des douleurs pelviennes chroniques et l’infertilité. Une composante majeure mais moins visible de la maladie est la formation de cicatrices et l’adhérence interne des tissus, appelée fibrose et adhérences, qui peut déformer les organes et rendre les symptômes difficiles à traiter. Or, il n’existe actuellement aucun traitement qui cible directement cette cicatrisation. Cette étude décrit un nouveau modèle de laboratoire qui reproduit l’aspect fibrotique et formateur de cicatrices de l’endométriose, ouvrant la voie à l’essai de médicaments susceptibles enfin de prévenir ou d’inverser ces lésions.

De la douleur mensuelle aux cicatrices persistantes

L’endométriose survient lorsque des tissus semblables à la muqueuse utérine se développent en dehors de l’utérus, là où ils n’ont pas leur place. Ces foyers de tissu mal placés saignent et enflamment les environs, et au fil du temps l’organisme réagit en déposant des fibres de collagène, le même matériau que l’on trouve dans les cicatrices. Cet accumul progressif transforme des tissus souples en bandes et nappes raides qui peuvent attacher les organes entre eux. Les traitements actuels visent surtout à supprimer les hormones ou à soulager la douleur, mais ils n’empêchent pas spécifiquement la formation de cicatrices et sont souvent inadaptés aux femmes souhaitant concevoir. L’un des freins aux progrès est le manque de modèles animaux reproduisant fidèlement l’aspect fibrotique de l’endométriose, et non seulement la présence de tissu ectopique.

Un gène suspect se dessine

Les chercheuses et chercheurs ont précédemment utilisé des analyses génomiques à grande échelle et des modélisations informatiques pour rechercher des « interrupteurs maîtres » susceptibles d’entraîner de nombreux changements d’expression observés dans l’endométriose. Un candidat était un gène du développement appelé HOXC8, anormalement actif dans les tissus endométriosiques et aussi impliqué dans plusieurs cancers et dans la fibrose hépatique. Des travaux antérieurs sur des cultures cellulaires primaires montraient que l’augmentation de HOXC8 renforçait la capacité des cellules à se déplacer, à envahir et à contracter des gels de collagène, suggérant un rôle pro-fibrosant via une cascade de signalisation bien connue, la voie TGFB/SMAD. Mais ces observations provenaient de cultures in vitro ; la question clé était de savoir si HOXC8 pouvait réellement favoriser la fibrose dans un organisme vivant d’une manière ressemblant à l’endométriose.

Construire un modèle formant des cicatrices chez la souris

Pour tester cela, l’équipe a conçu des cellules stromales endométriales humaines immortalisées — le type cellulaire qui constitue l’armature du revêtement utérin — pour produire un excès de HOXC8. Elle a également créé des cellules témoins appariées sans cette surexpression. Dans des essais en laboratoire, les cellules à fort HOXC8 ne proliféraient pas plus rapidement, mais elles se déplaçaient davantage, envahissaient un gel, refermaient des « plaies » artificielles et contractaient le collagène plus fortement que les cellules témoins, des comportements associés à des tissus agressifs et formateurs de cicatrices. Les scientifiques ont ensuite mélangé ces cellules dans un gel de collagène pour former de petits agrégats qu’ils ont transplantés sous la capsule rénale fine de souris hautement immunodéficientes, un site protégé permettant aux cellules humaines de survivre et de former des lésions.

Comment un seul interrupteur entraîne la cicatrisation

Cinq semaines après la transplantation, les deux types de cellules humaines avaient formé des lésions visibles sur les reins des souris, confirmant leur capacité d’engraftement et de persistance. Cependant, les lésions issues des cellules surexprimant HOXC8 étaient plus épaisses et riches en fibres de collagène, comme le montraient des colorations spéciales en bleu et des signaux intenses pour une protéine majeure du collagène, COL1A1. Tant les lésions témoins que celles HOXC8 contenaient des cellules de type myofibroblaste — les habituelles responsables de la fibrose — mais seules les lésions HOXC8 accumulaient de grandes quantités de collagène, ce qui suggère que HOXC8 modifie le comportement de ces cellules plutôt que simplement leur nombre. Fait important, dans les lésions HOXC8, les protéines de signalisation TGFB/SMAD, SMAD2 et SMAD3, étaient présentes sous leur forme activée phosphorylée dans les noyaux cellulaires, tant en culture que dans les greffons murins, reliant directement l’activité de HOXC8 à une voie connue pour induire la fibrose dans les tissus vivants.

Vers des thérapies anti-cicatrices ciblées

L’apport principal de l’étude est la création d’un modèle de xénogreffe murin reproductible dans lequel des cellules stromales endométriales humaines, mises en état d’activation HOXC8, forment de manière fiable des lésions fibreuses riches en collagène, rappelant l’endométriose. Parce que le modèle dépend d’un interrupteur moléculaire défini et d’une voie de signalisation spécifique, il offre une plateforme contrôlée pour explorer l’origine de la fibrose et tester des médicaments qui bloquent des étapes clés, comme des inhibiteurs du récepteur TGFB ALK5 qui ont déjà montré un potentiel en culture cellulaire. Pour les patientes, cela ne se traduit pas encore par un nouveau traitement, mais représente une étape cruciale : les chercheurs disposent désormais d’un système réaliste basé sur des cellules humaines pour étudier le cœur cicatriciel de l’endométriose et pour explorer des thérapies visant à préserver les organes pelviens avant que des dommages irréversibles ne surviennent.

Citation: Takasaki-Kawasaki, H., Sato, S., Tamehisa, T. et al. Establishment of a xenograft model of endometriosis-associated fibrosis using human immortalized endometrial stromal cells overexpressing HOXC8. Sci Rep 16, 11318 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41956-8

Mots-clés: endométriose, fibrose, HOXC8, signalisation TGFB SMAD, modèle de xénogreffe