系统性多参考脊椎动物ACE2序列相似性分析预测物种对SARS相关沙蚕病毒的易感性

这项研究为何与日常生活相关

像SARS-CoV-2这样的病毒不受物种边界的限制。它们可以从蝙蝠跳到人类、从人类传给宠物，并传播到农场或野生动物。每一次新的跨种传播都是病毒适应并产生新变体的机会。本研究提出了一种实用的方法，可以扫描数百种动物并估算哪些物种最有可能被SARS相关冠状病毒感染，依据是这些病毒用于进入细胞的一个关键蛋白。目标是帮助科学家、野生动物管理者和公共卫生官员在有限的监测资源下，将注意力集中在最有可能阻止下一次溢出事件的动物上。

跨物种共享的单一“门道”

许多冠状病毒，包括SARS-CoV和SARS-CoV-2，使用同一个称为ACE2的细胞“门道”来感染宿主。ACE2在人类和许多脊椎动物中存在，但其具体结构因物种而异。这些微小差异会让病毒更容易或更难附着并进入细胞。作者推断，如果比较ACE2中实际接触病毒的那一部分在多种动物间的差异，就能在不进行复杂结构建模或大规模动物实验的情况下，估算哪些物种最可能易感。

构建广泛的比较工具

研究人员构建了一个管道，称为受体序列多参考相似性分析（Multi-reference Similarity Analysis of Receptor Sequences，简称MrSARS）。他们收集了来自脊椎动物的825条ACE2序列，重点关注那些与冠状病毒刺突蛋白发生物理接触的特定氨基酸位点。研究不是只将每个物种与人类进行比较，而是选择了五种参考动物，它们的ACE2已知可支持SARS-CoV-2或其变体感染：人类、小鼠、白尾鹿、美洲貂和湄蝠（horseshoe bat）。对于每个待测物种，MrSARS计算其ACE2接触区域与每个参考的相似度，归一化得分并将其汇总为单一的“综合相似度”值。较高的得分表明与已知受感染物种的ACE2在整体上更相似。

纸面上哪些物种看起来最脆弱？

采用这种方法，哺乳动物在可能的宿主名单中占主导地位。灵长类、偶蹄类（如鹿和牛的近亲）、许多食肉动物如猫和貂、啮齿类以及蝙蝠得分最高。非哺乳脊椎动物，包括鸟类和鱼类，通常在受体层面上表现为抵抗。为了便于解释排名，团队多次以随机选择的参考物种重复分析，以查看每个动物的真实得分在多大程度上高于随机预期。这使他们能够将物种分类为高置信度易感、中等置信度或推定抵抗组。值得注意的是，大多数蝙蝠落在中等置信度类别，这既反映了它们与沙蚕病毒长期的共存历史，也反映了它们携带的ACE2变体的高度多样性。

将预测付诸检验

预测只有在实验室中被证实时才有用。因此，作者选取了一组代表不同得分范围的动物的ACE2基因——例如一种狐猴（lemur）、驯鹿、独角鲸、猪、若干蝙蝠、刺猬、鸟类和青蛙——并在人类细胞中表达这些受体。随后，他们用带有原始SARS‑CoV‑2株、若干关注变体（包括Beta、Delta和Omicron分支）及相关蝙蝠冠状病毒刺突蛋白的无害替代病毒对细胞进行挑战。在大多数情况下，位于高置信度组的物种允许强烈的刺突驱动进入，而那些被预测为抵抗的物种则不允许进入。一些ACE2变体，尤其是来自蝙蝠的，表现出对特定病毒或变体的差异性行为：对一种沙蚕病毒抵抗，却对另一种呈通透性。总体而言，实验数据支持了大多数被测试ACE2蛋白的MrSARS排名。

与更广泛科学图景的契合

为评估他们的工具与现有工作的比较，团队回顾了100多项早期研究，这些研究使用了多种方法来预测或测量动物的易感性——从简单的序列比较到机器学习、结合力测定、细胞培养和真实动物感染。MrSARS确定的高置信度物种涵盖了大多数其他计算和体外研究标记为易感的动物。与细胞培养和活体动物感染数据的一致性则较为有限，这反映出现实世界的宿主范围受远不止受体决定：栖息地重叠、传播途径、ACE2的组织表达以及动物的免疫防御等因素都发挥着关键作用。

对未来暴发的意义

这项工作表明，相对简单且透明的对病毒进入蛋白受体在物种间的比较，能够提供一张强有力的初步地图，显示该病毒可能的下一步去向。MrSARS具有灵活性——原则上可应用于任何使用已知受体的病毒——并且计算资源要求不高，可在标准计算机上运行。其预测并非关于哪些物种将实际引发暴发的最终结论，但它们提供了一种实用方式，将成千上万的可能性缩小到可管理的优先实验和现场监测名单。结合生态学和免疫学数据，此类工具能帮助全球社会更好地预判并尽可能防止危险的病毒溢出事件。

引用: Frank, J.A., Gan, E.X., Hooper, W.B. et al. Systematic multi-reference vertebrate ACE2 sequence similarity analysis predicts species susceptibility to SARS-related sarbecoviruses. Sci Rep 16, 13995 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41410-9

关键词: 人兽共患病跨种传播, ACE2受体, SARS相关冠状病毒, 动物宿主范围, 病毒监测