Analisi sistematica della similarità delle sequenze ACE2 nei vertebrati a più riferimenti predice la suscettibilità delle specie ai sarbecovirus correlati alla SARS

Perché questa ricerca conta nella vita di tutti i giorni

Virus come SARS-CoV-2 non rispettano i confini di specie. Possono saltare dai pipistrelli alle persone, dalle persone agli animali domestici e verso animali d’allevamento o selvatici. Ogni nuovo salto è un’opportunità per il virus di adattarsi e per far emergere nuove varianti. Questo studio presenta un metodo pratico per esaminare centinaia di specie animali e stimare quali siano più probabili da infettarsi con coronavirus correlati alla SARS, basandosi su una singola proteina chiave che questi virus utilizzano per entrare nelle cellule. L’obiettivo è aiutare scienziati, gestori della fauna selvatica e funzionari della sanità pubblica a concentrare risorse di sorveglianza limitate sugli animali che contano di più per prevenire il prossimo evento di spillover.

Una porta d’ingresso condivisa tra le specie

Molti coronavirus, inclusi SARS-CoV e SARS-CoV-2, usano la stessa “porta” cellulare chiamata ACE2 per infettare i loro ospiti. ACE2 è presente nell’uomo e in molti vertebrati, ma la sua struttura esatta varia da specie a specie. Quelle piccole differenze possono rendere più facile o più difficile per un virus agganciarsi ed entrare nelle cellule. Gli autori hanno ipotizzato che confrontando la porzione di ACE2 che effettivamente entra in contatto con il virus tra molte specie, si possa stimare quali animali siano più suscettibili, senza ricorrere a modelli strutturali complessi o a esperimenti su larga scala con animali.

Costruire uno strumento di confronto ampio

I ricercatori hanno creato una pipeline che chiamano Multi-reference Similarity Analysis of Receptor Sequences, o MrSARS. Hanno raccolto 825 sequenze di ACE2 di vertebrati, concentrandosi sugli amminoacidi specifici che toccano fisicamente le proteine spike dei coronavirus. Invece di confrontare ogni specie solo con l’umano, hanno scelto cinque specie di riferimento la cui ACE2 è nota per supportare l’infezione da SARS-CoV-2 o sue varianti: umano, topo, cervo dalla coda bianca, visone americano e un pipistrello ferro di cavallo. Per ogni specie in esame, MrSARS calcola quanto è simile la sua regione di contatto ACE2 a ciascun riferimento, normalizza i punteggi e li somma in un unico valore di “similarità aggregata”. Punteggi più alti indicano una maggiore somiglianza complessiva con ACE2 di specie già note per essere infettate.

Chi appare più vulnerabile sulla carta?

Con questo approccio, i mammiferi dominano la lista di potenziali ospiti. Primate, artiodattili come cervi e parenti del bestiame, molti carnivori come gatti e visoni, roditori e pipistrelli hanno ottenuto i punteggi più alti. I vertebrati non mammiferi, inclusi uccelli e pesci, sono apparsi in generale resistenti a livello di recettore. Per rendere le classifiche più facili da interpretare, il team ha rieseguito ripetutamente l’analisi usando riferimenti scelti casualmente per vedere quanto spesso il punteggio reale di ogni animale superava quelle aspettative casuali. Questo ha permesso di classificare le specie in gruppi ad alta fiducia di suscettibilità, a fiducia media o presumibilmente resistenti. Degno di nota è che la maggior parte dei pipistrelli è rientrata nella categoria a fiducia media, riflettendo sia la loro lunga storia con i sarbecovirus sia l’ampia diversità di varianti ACE2 che portano.

Mettere le previsioni alla prova

Le previsioni sono utili solo se reggono in laboratorio. Gli autori hanno quindi preso geni ACE2 da un insieme selezionato di animali rappresentativi di diverse fasce di punteggio — come un lemure, un renna, un narvalo, suini, pipistrelli, un riccio, uccelli e rane — ed hanno espresso questi recettori in cellule umane. Hanno poi sfidato le cellule con virus surrogati innocui rivestiti con proteine spike della variante originale di SARS‑CoV‑2, diverse varianti di preoccupazione (incluse Beta, Delta e sottolinee di Omicron) e coronavirus correlati dei pipistrelli. Nella maggior parte dei casi, le specie nel gruppo ad alta fiducia hanno permesso un ingresso robusto guidato dalla spike, mentre quelle previste resistenti non lo hanno permesso. Alcune varianti di ACE2, specialmente da pipistrelli, hanno mostrato comportamenti specifici per virus e variante: resistenti a un sarbecovirus, permissive a un altro. Nel complesso, i dati sperimentali hanno supportato le classifiche di MrSARS per la maggior parte delle proteine ACE2 testate.

Inserirsi nel quadro scientifico più ampio

Per valutare come il loro strumento si confronta con lavori esistenti, il team ha rivisto più di cento studi precedenti che avevano predetto o misurato la suscettibilità animale usando metodi diversi — da semplici confronti di sequenza a machine learning, saggi di binding, colture cellulari e infezioni reali in animali. Le specie ad alta fiducia identificate da MrSARS includevano la maggior parte degli animali che altri studi in silico e in vitro avevano segnalato come suscettibili. L’accordo con dati di colture cellulari e infezioni in animali vivi è stato più modesto, riflettendo il fatto che la gamma reale di ospiti dipende da molto più del solo recettore: la sovrapposizione degli habitat, le vie di trasmissione, l’espressione tissutale di ACE2 e le difese immunitarie dell’animale giocano tutte un ruolo cruciale.

Cosa significa per i futuri focolai

Questo lavoro dimostra che un confronto relativamente semplice e trasparente del recettore utilizzato da un virus per entrare nelle cellule tra le specie può fornire una mappa di prima passata potente su dove quel virus potrebbe andare in seguito. MrSARS è flessibile — in linea di principio può essere applicato a qualsiasi virus che utilizzi un recettore noto — e sufficientemente leggero da poter essere eseguito su un computer standard. Le sue previsioni non sono una risposta definitiva su quali specie alimenteranno effettivamente un’epidemia, ma offrono un modo pratico per ridurre migliaia di possibilità a una lista gestibile di obiettivi prioritari per esperimenti e sorveglianza sul campo. Usati insieme a dati ecologici e immunologici, strumenti simili possono aiutare la comunità globale a prevedere meglio e, si spera, prevenire spillover virali pericolosi.

Citazione: Frank, J.A., Gan, E.X., Hooper, W.B. et al. Systematic multi-reference vertebrate ACE2 sequence similarity analysis predicts species susceptibility to SARS-related sarbecoviruses. Sci Rep 16, 13995 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41410-9

Parole chiave: trasmissione zoonotica, recettore ACE2, coronavirus correlati alla SARS, gamma di ospiti animali, sorveglianza virologica