使用表面等离子共振光谱研究海洋硫酸化糖类与凝血（共）因子的结合特性

可能带来更安全血栓预防药的海洋分子

肝素等抗凝药每天救人无数，但也可能引发危险副作用，如难以控制的出血和罕见的免疫反应。本研究探讨了来自海参和海胆的非同寻常糖类分子，作为潜在替代品。这些海洋化合物被称为海洋硫酸化糖类，它们抑制凝血的方式可能与现有药物不同，将来或能为患者提供更安全的选择。

来自海洋的非凡糖类

海洋硫酸化糖类是存在于海参、海胆等海洋动物体内的复杂糖分子。两类主要类型——富含岩藻糖的软骨素硫酸酯（fucosylated chondroitin sulfates）和硫酸化岩藻聚糖（sulfated fucans）——因其能防止血栓形成、抗病毒并减轻炎症而备受关注。与来自猪等哺乳动物的肝素不同，这些海洋糖类具有不同的构建单元和分支模式。这些结构差异改变了它们与控制凝血的蛋白质的相互作用方式，带来一种希望：它们或许能避免肝素的一些缺点，同时仍能防止危险血栓。

为什么需要新的抗凝药

当前医院常用的未分级肝素和其更小分子量的表亲低分子量肝素，主要通过与血液中的天然抑制因子——抗凝血酶（antithrombin）紧密结合来发挥作用。这种结合会关闭关键的凝血酶酶，包括凝血酶（thrombin）和凝血因子Xa。但这种强效也使得剂量掌握变得困难：剂量过少仍会形成血栓，剂量过多则出血风险增加。肝素还可能与许多其他血液成分结合，导致反应难以预测，并在部分人群中引发一种严重的免疫反应，称为肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia）。这些局限促使研究者寻找通过不同途径起作用、使用更简单更安全的新药物。

探究海洋糖类如何与凝血蛋白“对话”

研究人员使用一种敏感技术——表面等离子共振（surface plasmon resonance），实时观测不同凝血蛋白在不同海洋糖类存在下与肝素的相互作用。他们聚焦于驱动凝血的两种酶——凝血酶（因子IIa）和因子Xa——以及两种天然抑制因子，抗凝血酶和肝素辅因子II。在实验中，肝素被固定在传感器表面，团队测量当不同海洋糖类以递增量加入时，各蛋白仍能结合的程度。更强效的海洋糖类会阻断更多结合，表现为降低信号一半所需的浓度更低。

通过不同路径实现更强抑制作用

结果显示出一个显著模式。所有海洋糖类对抗凝血酶几乎没有有意义的结合，这与常规肝素形成鲜明对比。然而，许多海洋糖类在干扰凝血酶，尤其是凝血因子Xa方面非常有效。若干海参来源的硫酸化岩藻聚糖和富含岩藻糖的软骨素硫酸酯与因子Xa的结合远强于未分级肝素或低分子量肝素，其中一些还与肝素辅因子II（另一种天然凝血酶抑制因子）结合得非常紧密。这表明这些海洋糖类主要通过不依赖抗凝血酶的途径发挥作用——直接作用于因子Xa和肝素辅因子II——提供了一种根本不同的抗凝机制。

金属离子的隐性助力

研究还发现了锌离子的一项重要辅助作用，锌是血液中天然存在并在血管损伤处释放的金属。起初，因子Xa和肝素辅因子II与肝素涂层传感器结合较差。加入锌离子后，它们的结合显著增强——因子Xa约增加180倍，肝素辅因子II增加约34倍——而凝血酶和抗凝血酶则不受影响。这表明锌可能稳定这些蛋白与带负电糖类之间的特定接触点，体内富含锌的环境可能增强海洋糖类调控凝血的能力。

这对未来治疗可能意味着什么

总体而言，这项工作表明，经细致表征的海洋硫酸化糖类可以成为比标准肝素更强的关键凝血环节抑制剂，但其作用并不依赖抗凝血酶。通过偏好与因子Xa和肝素辅因子II相互作用，并在某些情况下受到锌的增强，这些来源于海洋的糖类为抗凝血提供了新的路径。尽管仍需更多研究来确认其安全性——尤其是它们绑定其他可能导致副作用的蛋白的倾向——这一详细的结合图谱为设计受海洋启发的新一代抗凝药物提供了蓝图。

引用: Al. Ahmed, H., Pomin, V.H. Binding properties of marine sulfated glycans to coagulation (co)-factors using surface plasmon resonance spectroscopy. Sci Rep 16, 10333 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41079-0

关键词: 抗凝血剂, 海洋多糖, 血液凝固, 凝血因子Xa, 肝素替代品