Свойства связывания морских сульфатированных гликанов с факторами свертывания крови, исследованные методом поверхностного плазмонного резонанса

Морские молекулы, которые могут привести к более безопасным антикоагулянтам

Такие противосвертывающие препараты, как гепарин, ежедневно спасают жизни, но могут вызывать и опасные побочные эффекты — например неконтролируемое кровотечение и редкие иммунные реакции. В этом исследовании рассматриваются необычные сахарные молекулы из морских огурцов и морских ежей как потенциальные альтернативы. Эти морские соединения, называемые морскими сульфатированными гликанами, могут препятствовать свертыванию крови иным образом, чем стандартные препараты, и в будущем предложить пациентам более безопасные варианты.

Необычные сахара из океана

Морские сульфатированные гликаны — это сложные сахара, обнаруживаемые у морских животных, таких как морские огурцы и морские ежи. Два основных типа — фукозилированные хондроитинсульфаты и сульфатированные фуканы — привлекли внимание, потому что способны препятствовать образованию тромбов, бороться с вирусами и снижать воспаление. В отличие от гепарина, получаемого из млекопитающих, например свиней, эти морские сахара имеют иные строительные блоки и схемы ветвления. Эти структурные особенности меняют их взаимодействие с белками, контролирующими свертывание, давая надежду, что они могут избежать некоторых недостатков гепарина, сохранив при этом защиту от опасных тромбов.

Зачем нужны новые антикоагулянты

В стационарах обычно используют нефракционированный гепарин и его меньшую по молекулярной массе форму — низкомолекулярный гепарин; они в основном действуют, тесно связываясь с естественным ингибитором в крови — антитромбином. Это взаимодействие отключает ключевые ферменты свертывания, особенно тромбин и фактор Xa. Но сильное действие затрудняет подбор дозы: слишком мало — тромбы продолжают образовываться, слишком много — возрастает риск кровотечения. Гепарин также может связываться со многими другими компонентами крови, что приводит к непредсказуемым реакциям и у некоторых людей вызывает серьезную иммунную реакцию, известную как гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Эти ограничения побуждают искать новые препараты, действующие через иные пути и потенциально более простые и безопасные в применении.

Как морские сахара «разговаривают» с белками свертывания

Исследователи использовали чувствительный метод — поверхностный плазмонный резонанс — чтобы в реальном времени наблюдать, как различные белки свертывания взаимодействуют с гепарином в присутствии разных морских гликанов. Они сосредоточились на двух ферментах, запускающих образование сгустка — тромбине (фактор IIa) и факторе Xa, а также на двух природных ингибиторах: антитромбине и гепарин-кофакторе II. В их установке гепарин был закреплён на сенсорной поверхности, и команда измеряла, насколько хорошо каждый белок всё ещё связывается, когда его смешивают с растущими концентрациями морских гликанов. Более активный морской гликан блокировал бы большее количество связываний, проявляясь в виде более низкой концентрации, необходимой для уменьшения сигнала наполовину.

Более сильное действие по другому пути

Результаты показали поразительную картину. Ни один из морских гликанов практически не связывался с антитромбином, резко контрастируя со стандартным гепарином. Тем не менее многие из них были чрезвычайно эффективны в подавлении тромбина и особенно фактора Xa. Несколько сульфатированных фуканов и фукозилированных хондроитинсульфатов из морских огурцов связывали фактор Xa намного сильнее, чем нефракционированный или низкомолекулярный гепарин, а некоторые также очень плотно связывались с гепарин-кофактором II, другим природным ингибитором тромбина. Это означает, что морские сахара, по-видимому, действуют в основном через пути, независимые от антитромбина — напрямую взаимодействуя с фактором Xa и гепарин-кофактором II — предлагая принципиально иной механизм антикоагулянтного действия.

Скрытая роль ионов металлов

Исследование также выявило важную поддерживающую роль ионов цинка — металла, естественно присутствующего в крови и высвобождаемого в местах повреждения сосудов. Поначалу фактор Xa и гепарин-кофактор II слабо связывались с сенсором, покрытым гепарином. Когда в тестовый раствор добавляли цинк, их связывание резко возрастало — примерно в 180 раз для фактора Xa и в 34 раза для гепарин-кофактора II — тогда как тромбин и антитромбин оставались без изменений. Это указывает на то, что цинк может стабилизировать специфические контактные точки между этими белками и отрицательно заряженными сахарами, и что богатые цинком микроокружения в организме могут усиливать способность морских гликанов контролировать свертывание.

Что это может означать для будущих терапий

В целом работа демонстрирует, что тщательно охарактеризованные морские сульфатированные гликаны могут быть более сильными ингибиторами ключевых звеньев свертывания, чем стандартные гепарины, при этом действуя без опоры на антитромбин. Предпочитая взаимодействия с фактором Xa и гепарин-кофактором II, иногда усиливаемые цинком, эти соединения из океана очерчивают новые пути для разжижения крови. Хотя необходимы дополнительные исследования для подтверждения их безопасности — особенно в отношении склонности связываться с другими белками, связанными с побочными эффектами — эта детальная карта связывания служит схемой для создания антикоагулянтов нового поколения, вдохновлённых жизнью в море.

Цитирование: Al. Ahmed, H., Pomin, V.H. Binding properties of marine sulfated glycans to coagulation (co)-factors using surface plasmon resonance spectroscopy. Sci Rep 16, 10333 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41079-0

Ключевые слова: антикоагулянт, морские полисахариды, свертывание крови, фактор Xa, альтернативы гепарину