通过缓解内源性逆转录病毒的表观遗传沉默，抑制WNT激活干扰素刺激基因表达

为何将“冷”肿瘤变为“热”肿瘤至关重要

癌症免疫疗法，尤其是那些解除免疫细胞抑制的药物，已改变了许多患者的治疗前景——但对大多数人而言仍然无效。许多难治性肿瘤保持“冷”状态，意味着免疫细胞几乎不进入肿瘤组织。本研究探讨导致肿瘤保持冷态的一个主要原因：一种称为WNT的生长与发育通路。研究者揭示了活跃的WNT信号如何悄然关闭癌细胞内建的抗病毒报警系统，以及阻断WNT如何能重新开启该报警，从而可能使肿瘤对免疫系统更可见。

一种压制免疫警报的生长信号

WNT信号在胚胎发育中起导向作用，并帮助成人组织自我更新。然而在许多癌症中，这一路径通过各种突变或过度产生WNT及其受体而被长期激活。先前的研究已将高WNT活性与对免疫检查点抑制剂的差响应以及缺乏浸润T细胞的肿瘤联系起来。尚不清楚的是“如何做到”这一点：WNT影响了哪些细胞系统来帮助肿瘤隐匿？为解答这一点，作者使用了数种携带不同WNT激活改变的人类癌细胞系，并通过阻断WNT分泌的药物或降低关键WNT蛋白β‑catenin的遗传工具来抑制该通路。

抑制WNT唤醒抗病毒基因

在许多这些癌细胞系中，抑制WNT始终能增强一组被称为干扰素刺激基因（ISGs）的表达。这些基因通常在细胞感知到病毒并发起抗病毒防御时被激活。有趣的是，ISG活性上升并未伴随干扰素信号分子本身的增加，且用阻断典型干扰素开关（JAK/STAT）的药物无法抑制这一反应。这将研究方向指向细胞内的危险感知通路：识别双链RNA的受体——这是病毒感染中常见的产物。研究者观察到WNT抑制激活了TBK1–IRF3信号通路，而且禁用两种双链RNA传感器RIG‑I与MDA5会显著降低ISG反应。综合这些结果表明，关闭WNT会允许细胞内的病毒报警响起，而这一过程独立于外源性干扰素信号。

隐藏的病毒痕迹与松动的染色质

如果没有真实病毒存在，双链RNA从何而来？答案在于埋藏在我们DNA中的古老病毒残片，称为内源性逆转录病毒（ERVs）。在大多数细胞中，ERVs受表观遗传抑制因子控制而保持沉默——这些蛋白和化学标记使染色质高度致密。研究者发现，抑制WNT使多种癌细胞系中若干此类抑制因子的水平下降，包括DNMT1、EZH2和KDM1A。通过一种用于绘制开放与封闭DNA区域的技术，他们表明尽管总体上染色质趋于更紧密，某些富含ERV的区域在WNT被阻断时变得更易接近。这些ERV位点重新开始产生RNA，而当人工恢复WNT活性时，这种重新表达会被逆转，支持一种“病毒模拟”模型：休眠的病毒序列被唤醒，形成双链RNA并触发抗病毒防御。

不同路径，相同结果

团队将这种由WNT驱动的病毒模拟效应与阻断另一条主要生长通路MEK/ERK在同一胰腺癌细胞中的效应进行了比较。WNT和MEK/ERK抑制都能增强ISGs和ERV表达并降低表观遗传抑制因子，且许多相同的ERV被激活。但两者的连线不同：MEK抑制诱导干扰素配体并改变ERK信号，而WNT阻断并不改变ERK活性且在不释放干扰素的情况下触发ISGs。作者还测试了降低著名癌基因MYC水平（MYC可抑制干扰素反应）是否单独足以唤醒ISGs。在WNT驱动的癌症中并非如此；只有直接阻断WNT通路才能产生完整的类抗病毒反应，强调WNT通过多个、与MYC无关的步骤来控制免疫隐匿。

从基础发现到未来治疗

简言之，这项工作表明许多由WNT驱动的肿瘤通过表观遗传地沉默嵌入其基因组的古老病毒DNA，保持其内部抗病毒报警系统处于关闭状态。当WNT被阻断时，这些病毒残片开始“发声”，产生双链RNA，进而开启抗病毒基因并可能使肿瘤细胞对免疫系统更可见。由于在患者中直接靶向WNT具有挑战性并可能引发副作用，这些发现突出了替代策略：通过表观遗传调控模拟这种类病毒觉醒的药物或有针对性的干扰素递送，可能将冷态、WNT活性高的肿瘤转化为更易对检查点抑制剂响应的热肿瘤。因此，该研究为强大的生长信号与免疫逃逸之间建立了具体的机制桥梁，并提示了将耐药性癌症重新纳入免疫治疗可及范围的新途径。

引用: Williams, C.M., Calderon, J.H., DiBlasi, V.R. et al. WNT inhibition activates interferon stimulated gene expression by alleviating epigenetic repression of endogenous retroviruses. Sci Rep 16, 12133 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40894-9

关键词: WNT 信号, 肿瘤免疫逃逸, 病毒模拟, 内源性逆转录病毒, 干扰素刺激基因