La inhibición de WNT activa la expresión de genes estimulados por interferón al aliviar la represión epigenética de retrovirus endógenos

Por qué importa convertir tumores fríos en calientes

Las inmunoterapias contra el cáncer, sobre todo los fármacos que liberan los frenos de las células inmunitarias, han cambiado el tratamiento de muchos pacientes, pero aún fracasan en la mayoría. Muchos tumores resistentes permanecen “fríos”, es decir, las células inmunitarias apenas los penetran. Este estudio investiga una causa principal de ese estado frío: una vía de crecimiento y desarrollo llamada WNT. Los investigadores revelan cómo la señalización WNT activa apaga silenciosamente un sistema de alarma antiviral intrínseco en las células cancerosas y cómo bloquear WNT puede reactivar esa alarma y, potencialmente, hacer los tumores mucho más visibles para el sistema inmunitario.

Una señal de crecimiento que silencia las alarmas inmunitarias

Las señales WNT normalmente guían el desarrollo embrionario y ayudan a renovar los tejidos adultos. Sin embargo, en muchos cánceres esta vía queda atascada en posición de “encendido” por diversas mutaciones o por la producción excesiva de WNT y sus receptores. Trabajos previos habían asociado una alta actividad de WNT con malas respuestas a los inhibidores de puntos de control inmunitario y con tumores que carecen de infiltración de linfocitos T. Lo que faltaba era el “cómo”: ¿qué sistemas celulares manipula WNT para ayudar a los tumores a esconderse? Para responder, los autores usaron varias líneas celulares humanas con distintos cambios que activan WNT y bloquearon la vía ya fuera con fármacos que impiden la secreción de WNT o con herramientas genéticas que reducen una proteína clave de WNT, β‑catenina.

Bloquear WNT despierta genes antivirales

En muchas de estas líneas celulares tumorales, bloquear WNT aumentó de forma consistente un conjunto de genes conocidos como genes estimulados por interferón, o ISG. Estos genes suelen activarse cuando las células detectan virus y montan una defensa antiviral. De manera intrigante, este aumento de la actividad de los ISG ocurrió sin un incremento de las moléculas de señalización interferón en sí, y no fue detenido por fármacos que bloquean los interruptores habituales del interferón (JAK/STAT). Eso orientó al equipo hacia una vía interna de detección de peligro: receptores que reconocen ARN de doble cadena, una forma que a menudo se produce durante la infección viral. Observaron que la inhibición de WNT activó la vía de señalización TBK1–IRF3 y que desactivar dos sensores de ARN de doble cadena, RIG‑I y MDA5, redujo drásticamente la respuesta de los ISG. En conjunto, estos resultados muestran que apagar WNT permite que suene una alarma viral interna, independiente de señales externas de interferón.

Trazas virales ocultas y cromatina relajada

¿De dónde procedía el ARN de doble cadena si no había un virus real presente? La respuesta está en remanentes virales antiguos enterrados en nuestro ADN, llamados retrovirus endógenos (ERV). En la mayoría de las células, los ERV se mantienen silenciados por represores epigenéticos: proteínas y marcas químicas que mantienen la cromatina compactada. Los investigadores hallaron que bloquear WNT redujo los niveles de varios de esos represores, incluidos DNMT1, EZH2 y KDM1A, en múltiples líneas tumorales. Usando una técnica que mapea regiones de ADN abiertas frente a cerradas, mostraron que, a pesar de un endurecimiento global de la cromatina, regiones concretas ricas en ERV se volvieron más accesibles al bloquear WNT. Esas localizaciones de ERV comenzaron a producir ARN de nuevo, y esta reexpresión se revirtió cuando la actividad de WNT se restableció artificialmente, lo que respalda un modelo de “símil viral”: secuencias virales dormidas despiertan, forman ARN de doble cadena y desencadenan defensas antivirales.

Diferentes caminos, mismo resultado

El equipo comparó este símil viral impulsado por WNT con los efectos de bloquear otra vía de crecimiento importante, la ruta MEK/ERK, en las mismas células de cáncer pancreático. Tanto la inhibición de WNT como la de MEK/ERK aumentaron los ISG y la expresión de ERV y redujeron los represores epigenéticos, y muchos de los mismos ERV se activaron. Pero su cableado era distinto: la inhibición de MEK indujo ligandos de interferón y alteró la señalización ERK, mientras que el bloqueo de WNT no modificó la actividad de ERK y desencadenó ISG sin liberación de interferón. Los autores también probaron si reducir los niveles del famoso oncogén MYC, que puede suprimir las respuestas al interferón, bastaba por sí sola para activar los ISG. En los cánceres impulsados por WNT, no fue así; solo el bloqueo directo de la vía WNT produjo la respuesta completa de tipo antiviral, lo que subraya que WNT controla el ocultamiento inmunitario mediante múltiples pasos independientes de MYC.

Del conocimiento básico a terapias futuras

En términos sencillos, este trabajo muestra que muchos tumores impulsados por WNT mantienen su sistema interno de alarma antiviral apagado epigenéticamente, silenciando antiguo ADN viral incrustado en sus genomas. Cuando se bloquea WNT, esos remanentes virales se hacen oír, produciendo ARN de doble cadena que activa genes antivirales y puede hacer que las células tumorales sean más visibles para el sistema inmunitario. Dado que dirigirse directamente a WNT en pacientes es complicado y puede causar efectos secundarios, estos hallazgos resaltan estrategias alternativas: fármacos que imiten este despertar de tipo viral mediante la modulación epigenética o la entrega dirigida de interferón podrían convertir tumores fríos y activos en WNT en tumores calientes que respondan mejor a los inhibidores de puntos de control. El estudio ofrece así un puente mecanístico concreto entre una potente señal de crecimiento y la evasión inmune, y sugiere nuevas vías para que los cánceres resistentes vuelvan a estar al alcance de la inmunoterapia.

Cita: Williams, C.M., Calderon, J.H., DiBlasi, V.R. et al. WNT inhibition activates interferon stimulated gene expression by alleviating epigenetic repression of endogenous retroviruses. Sci Rep 16, 12133 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40894-9

Palabras clave: señalización WNT, evasión inmune tumoral, símil viral, retrovirus endógenos, genes estimulados por interferón