通过以斑马鱼为模型的天然产物库筛选鉴定盐酸柏布碱为新型凝血因子VII抑制剂

这对日常健康为何重要

心肌梗死、中风和危险的血栓常常始于身体对损伤的正常反应失控。数以百万计的人服用抗凝药来预防这些血栓，但现有药物可能引起严重出血，包括胃肠道和脑出血。本研究探索了一种新的方法，通过在微小的斑马鱼中测试数百种天然来源的化合物，寻找更温和的抗凝药，最终锁定了一个针对凝血早期步骤的有希望分子。

小鱼，大线索——关于血凝的发现

斑马鱼看似不太可能成为新药发现的助手，但它们的血液系统与人类非常相似。它们使用许多相同的凝血因子和形成血栓的细胞，且透明的幼体使科学家能够实时观察凝血过程。研究者利用这一点，开发了基于激光的试验，在鱼的静脉和动脉上制造小伤口，然后计时血栓堵塞血管所需的时间。该方法使他们能够在活体动物中快速筛选大量化学物质，而不仅仅是在试管中进行测试。

在自然的化学库中搜寻

团队从一套包含547种天然产物的收藏开始，这些化合物多数最初从植物或其他生物中分离得来。首先，他们将每种化合物暴露于斑马鱼幼体以观察在所选剂量下的安全性；321种未致死。对这些存活者使用激光诱导的凝血测试，他们发现76种化合物显著延缓了血管堵塞，提示具有潜在的抗凝作用。其中许多已知会影响血小板或血管，因此被搁置。剩下的33种则通过依赖不同损伤类型的额外损伤模型进行筛选，帮助科学家分辨每种化合物可能影响的通路。

确定凝血中受影响的具体步骤

为从整条鱼的表型追溯到具体机制，研究者转向了小型化的标准医院凝血试验。他们在斑马鱼和人血浆中使用了分别探测触发凝血的两个主要途径（常称为“内源性”与“外源性”通路）的检测方法。通过观察每种化合物使哪些检测延缓，他们可以推断这些药物可能作用于凝血级联反应的哪个环节。两种天然产物似乎作用于内源性通路，而另外两种，包括名为盐酸柏布碱的分子，则作用于外源性通路——该通路始于凝血因子VII在损伤部位与“组织因子”结合。

聚焦盐酸柏布碱

盐酸柏布碱引人注目，因为它以剂量依赖的方式延长了血浆中的凝血时间，这与对外源性通路的靶向性抑制一致。当成鱼接受该药物时，在中等剂量下未见明显自发性出血，尽管在极高剂量下在有意造成的鳃部损伤后出血有所增加。在一种测量因子VII活性的专门试验中，较高浓度的柏布碱减慢了该蛋白的活性，尤其是在组织因子存在时，这暗示它干扰因子VII的活化过程。计算机对接研究支持这一观点：该分子嵌入了失活因子VII的三维结构，并与活性区域附近的关键氨基酸形成了氢键，但对已活化形式因子VIIa并未显示出类似的结合。

这对未来治疗可能意味着什么

总体而言，这项工作表明可以利用斑马鱼筛选大量天然化合物，并按其影响凝血系统的部位对其进行分类。在若干新候选物中，盐酸柏布碱作为因子VII的选择性调节剂脱颖而出，因子VII是血栓形成的早期“开关”。通过作用于这一起始步骤而不是完全阻断凝血，柏布碱可能在抑制异常凝血的同时，在适当剂量下降低不可控出血的风险。尽管仍需在哺乳动物和人体中进行更多测试，但这项研究突出了一个潜在的新型抗血栓药类别，并展示了发现更安全抗凝药的强大策略。

引用: Panapakam, J., Via, J., Kumar, A. et al. Identification of berbamine hydrochloride as a novel coagulation factor VII inhibitor by natural product library screening using zebrafish as a model. Sci Rep 16, 10045 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40631-2

关键词: 预防血栓, 斑马鱼模型, 天然产物药物发现, 抑制因子VII, 更安全的抗凝药